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北京某大中型药企的研发人士已经出差两周，自从负责公司的仿制药质量与疗效一致性评价（以下简称“一致性评价”）工作以来，因公司总部和具体项目的研究工作分属两地，出差已经成为他工作的常态，“老板催得紧，每个产品的评价进程也有清晰的时间表，两周开一次进度汇报会”。据悉，该公司共有6个品种在第一批的289目录中，需要在2018年底前完成评价工作。其中两个核心品种已经根据现有规则找到了原研参比制剂，正在进行相关研究，“都是生死攸关的品种。”
小样本调查显示，很多企业已经筛选好核心品种，并基于选定的参比制剂紧锣密鼓地开展相关的研究工作。从参比制剂的备案情况来看，截至2016年底，已经有相当一部分企业备案，甚至有为数不多的企业已经完成前期的评价工作，正在等待接下来申报路径的打通。
“如今已经没有人怀疑仿制药一致性评价的必然和必须性。”一位药监系统人士告诉E药经理人。的确，从2015年8月9日国务院发布《关于改革药品审评审批制度的意见》至今，从早期的质疑和观望，到完全接受事实并想尽办法去开展工作，企业在心理上已经发生了变化。从众多企业当前的状态来看，一致性评价工作也改变了早前政热经冷的局面，成为企业当前的核心工作之一。
但这些并非意味着每家企业都进展顺利。河北省某药企负责一致性评价工作的负责人还在焦头烂额中。该企业老品种较多，工作任务量大。“资金有限、研发资源有限，很多老品种想要找人合作也没人看得上，虽然筛选了一些品种，但参比制剂都是瞎碰，官方至今也不公布，很可能会白白浪费钱。”举步维艰是这家公司如今的状态。
不得不承认，过去一年，无论是国家的重大政策指令，还是CFDA不断出台的新指导性文件，政府和监管部门的决心和解决问题的思路很明显。2017年开始，国务院办公厅发布的《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》（13号文），再次强调“加快推进已上市仿制药质量和疗效一致性评价”。
但是由于缺乏成熟完备的顶层设计，尽管打印出来成摞的一致性评价的政策文件已经确定了大的原则和方向，但推动的路径上，企业遇到的诸多关键性问题仍未获得明显突破。
“药企的确很努力，在走，在试，但面对一致性评价这项新鲜事物，不仅要靠企业的积极推进，想要有力推动这项工作的快速有效进展，政府为企业搭桥撑船，解决长征路上的阻碍也极为重要。它考验的是包括政府官员、药企和相关方的中国整个药界的智慧和魄力。”上述药监系统人士表示。
突破点
迫于各种各样的压力和难题，对于“凡2007年10月1日前批准国家基本药物（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂原则上应在2018年底前完成一致性评价”的大限，很多企业并没有十足的信心。
“参比制剂比较明确的品种在大限之前完成没有问题，比较难的问题主要出在一些参比制剂不那么确定的品种上。”浙江仙琚制药研究院副院长王咏表示。该企业目前在推进5个品种的一致性评价工作，由于参比制剂较为明确，进展较为顺利。
目前部分企业的品种已经获得符合基本要求的参比制剂，但是还有相当一部分品种还是未知数。如国内某大型企业拟开展15个品规一致性评价，至今只采集到8个批次参比制剂。
虽然有相当一部分企业的品种已申报备案，但大多数企业至今尚未收到书面确认通知，而中检院公布的参比制剂仅12个。总体来看，在没有官方定论的情况下，企业摸索过程中存在的问题主要表现为：一些企业能确认参比制剂却缺少正常获取的渠道，有的品种找不到原研产品源头，有的原研产品已终止上市，有的因原研药的周期生产难以短时期采集到多个批次的产品，还有的国外原研产品本身溶出度变异较多，存在较大的批次间差异。此外，虽然参比制剂一次性进口通道已开通，但实际操作还面临如通关难、参比制剂产地证明无法开具等企业无力解决的问题。
对于大部分品种来说，目前最大的问题在于参比制剂的确认。“参比制剂到底选哪个，应该有一个标准，从备案的情况来看，有些品种有多个备案，一致性评价办公室需尽快落实，给出企业审核和回复，否则很有可能导致企业徒劳无功和大量资金浪费。”一位医药产业咨询师表示。
据知情人透露，早前CFDA已经就参比制剂问题成立了专家组并进行了多轮的讨论，预测2017年上半年会公布一批参比制剂出来。与此同时，年初一份“中国橙皮书制度的构建与实施路径”的调研问卷在国内医药行业中传播。据悉，这项课题由国家药典委员会委托给亦弘商学院。众所周知，指定仿制药的参比制剂，为仿制药的研发提供标识，是美国橙皮书制度最重要的作用之一。在行业人士认为，这正是借鉴美国经验落实参比制剂目录工作的一个举措。
对于橙皮书的进展情况，本刊记者曾向亦弘商学院相关负责人求证，虽未给予具体答复，但却透露，“问卷结果出来后，下一步就是建立中国的橙皮书，向社会征求意见。若该课题进展顺利，2017年就能够解决一部分品种的参比制剂确认问题。”
另一大问题便是临床试验基地严重匮乏的现状。有数据显示，目前国内能够承接生物等效性试验的医疗机构有103家，其中有意愿承接项目的仅有53家，且每家机构一年能完成的临床试验只有10项左右。尤其是7·22临床自查核查工作开展以来，一些大型三甲医院不愿意承接生物等效型試验项目，使得原本数量并不多的状况雪上加霜。
“进入2017年，BE资源明显更加紧张。药企抢临床试验基地的情况也更加严峻。”国内一家药企的副总告诉E药经理人。刚刚发布的《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》已经明确提出：“允许具备条件的医疗机构、高等院校、科研机构和其他社会办检验检测机构等依法开展一致性评价生物等效性试验，实施办法另行制定。”这意味着，企业开展一致性评价过程中，生物等效性试验将不再局限于有GCP资质的医疗机构，其他有条件的社会机构也可以参与进来。
多位企业研发负责人认为，一旦政策落实，其他有条件和资质的医院和CRO机构等均可以开展相关工作，预计2017年研发资源匮乏的现状可以得到缓解。据了解，目前国内已经有个别大医院联合小医院合作开展相关工作。 担忧同样存在：新开的基地企业其实一时也不敢去用。“生物等效试验技术含量并不高，核心仍然是规范性问题。國内目前最大的问题是方法学上的化学验证，这决定着试验的成败。”前述药监人士建议，生物等效性试验放开之后，监管部门也不能放手不管，需加强事中和事后的监管。
与此同时，很多企业对于品种的筛选工作也已经告一段落。日前江苏省食药监局集中公开公布了一批34家药企的270个品种寻求一致性评价外部合作。如江苏吉贝尔药业有30多个文号在寻求外部合作。这些品种均在289目录中，可见有心无力的药企们正在为那些“非核心”品种寻找出路。
“品种多，研发资金和研发资源匮乏，企业也做不过来，有些或与企业未来的产品规划不匹配，或多年不生产，或市场份额小的也会寻找外部合作。”某江苏省企业的研发负责人告诉E药经理人。
的确，临床资源的紧缺引发的临床试验费用的飙升使得企业开展评价工作的成本水涨船高，业内流传的数字是，BE临床试验费用在600万元左右。据调查，某家口服固体制剂批文较多的企业，预计今后3年一致性评价的投入在5亿元以上。而2015年全国化学制剂企业净利润600万元以下的占42.18%，一年的利润还不够一个品种的一致性评价投入。
前述药企副总认为，无论是参比制剂、临床试验资源的关键突破，还是企业目前的最新进展，2017年一定是一致性评价转折性的一年，在研发实力、研发资源和企业财力的大比拼中，这一年也势必会产生一批脱颖而出者。
搭桥和撑船
如今企业诉求比较强的是一致性评价整个工作沟通渠道的通畅和路径的全面打通。
一方面，企业在开展过程中遇到的疑难杂症，希望可以向监管部门寻求帮助。虽然仿制药一致性评价的一系列指导性文件都已经相继出台，但企业在开展工作的过程中对遇到的很多复杂问题仍然感到无措。
“我们希望规则问题上有更明确的方向，一些老品种尤其是改剂型、改规格和改盐基的产品，指导原则的表达很含糊，很多问题没有办法下判断。”这是另一家药企研发负责人最大的诉求。该企业的一个重点品种，虽占据着40%～50%的市场份额，但由于无法决策，目前只能干等着。
“我们这些人每天都在读文件，但是很多实际的具体问题根本得不到解决，无从下手也没有可以沟通的地方，也找不到有效联系一致性评价办公室进行咨询的方式。我们最希望政府能够建立沟通交流的平台，组织专家交流委员会，联合企业针对具体品种的技术性问题一起开交流会，相互分享问题，请专家支招共同解决问题。”上述北京药企的研发人士称。
可见，很多具体的技术和细节判断问题也是药企在一些品种上无法决策无法向前推进的原因之一。比如，一般来讲，企业都是先做药学研究，在药学一致的基础上做生物等效，但企业逐渐发现有些品种曲线一致生物等效却不一致，也有曲线不一致但生物等效一致。这也不断颠覆着企业的认知。
对此，某行业观察者的观点是：一方面，过去国人习惯了对政府和监管部门出台法律法规寄予厚望，习惯了听从政策的指挥棒。“一些人应该更多地关注在对原研药的深入认知和工艺、关键辅料等研究上，而不是思考自己的资料能否符合监管部门的要求。”
另一方面，作为一致性评价办公室主力军的中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”），其技术水平、审批水平等各方面的工作能力直接关系到这项工作的推进速度。但是其目前与制药企业们紧锣密鼓的抢时间的状态相比，显得太过低调且封闭。
“对于很多复杂问题，中检院总体上给企业的感觉是作为不足，看起来只是收发文件；开放性太差，与企业、专家的沟通不足。这与其能力不足、一致性评价工作太复杂有关，而中检院过去并非以审评见长。”前述药监系统人士建议，中检院尤其一致性评价办公室需摒弃担忧，用开放的心态，与企业、专家和相关方不断讨论，才能有新的突破。
实际上，仿制药一致性评价工作放在任何一个部门都不会那么顺利，蹒跚学步中即便摔倒也正常。面对这项复杂的系统工程，国内没有成熟的实践经验。业内人士指出，尽管国家非常重视，但是在执行路径的顶层设计上还差太多，也是致使后来参比制剂、临床试验资源等等复杂问题不断出现的原因，如果这些工作做在前面，后期制药做好职能分工，就不会如此被动。
另一方面是评价工作完成之后，后续的申报、现场核查流程以及审批等通路问题。尽管一致性评价的工作程序已经出台，但目前为止，由于还没有企业申报，流程中具体的细节问题还没有定论。
前述药监人士的推断是，后续很大的可能性会是包括一致性评价办公室在内的监管机构以及官员将被企业带着往前走，即企业倒逼政府必须有所作为。无论是参比制剂还是其他问题，在目前还未有企业做出来的时候，政府不动还情有可原，等由企业完成了评价工作，政府势必要有所交代。
但据知情人士最新透露，对于一些参比制剂明确的品种，目前国内已经完成评价工作的企业已经有10家左右，目前只等CFDA能够落实相关申报审批。该人士认为，对于已经完成评价的品种，企业要早点申报；在保持标准一致的前提下，CFDA也要早点批，只有打通一条通路，并做好引导工作，才能彻底激发整个行业、让企业紧张，这对加速这项工作进展的作用将是巨大的。
小样本调查显示，很多企业已经筛选好核心品种，并基于选定的参比制剂紧锣密鼓地开展相关的研究工作。从参比制剂的备案情况来看，截至2016年底，已经有相当一部分企业备案，甚至有为数不多的企业已经完成前期的评价工作，正在等待接下来申报路径的打通。
“如今已经没有人怀疑仿制药一致性评价的必然和必须性。”一位药监系统人士告诉E药经理人。的确，从2015年8月9日国务院发布《关于改革药品审评审批制度的意见》至今，从早期的质疑和观望，到完全接受事实并想尽办法去开展工作，企业在心理上已经发生了变化。从众多企业当前的状态来看，一致性评价工作也改变了早前政热经冷的局面，成为企业当前的核心工作之一。
但这些并非意味着每家企业都进展顺利。河北省某药企负责一致性评价工作的负责人还在焦头烂额中。该企业老品种较多，工作任务量大。“资金有限、研发资源有限，很多老品种想要找人合作也没人看得上，虽然筛选了一些品种，但参比制剂都是瞎碰，官方至今也不公布，很可能会白白浪费钱。”举步维艰是这家公司如今的状态。
不得不承认，过去一年，无论是国家的重大政策指令，还是CFDA不断出台的新指导性文件，政府和监管部门的决心和解决问题的思路很明显。2017年开始，国务院办公厅发布的《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》（13号文），再次强调“加快推进已上市仿制药质量和疗效一致性评价”。
但是由于缺乏成熟完备的顶层设计，尽管打印出来成摞的一致性评价的政策文件已经确定了大的原则和方向，但推动的路径上，企业遇到的诸多关键性问题仍未获得明显突破。
“药企的确很努力，在走，在试，但面对一致性评价这项新鲜事物，不仅要靠企业的积极推进，想要有力推动这项工作的快速有效进展，政府为企业搭桥撑船，解决长征路上的阻碍也极为重要。它考验的是包括政府官员、药企和相关方的中国整个药界的智慧和魄力。”上述药监系统人士表示。
突破点
迫于各种各样的压力和难题，对于“凡2007年10月1日前批准国家基本药物（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂原则上应在2018年底前完成一致性评价”的大限，很多企业并没有十足的信心。
“参比制剂比较明确的品种在大限之前完成没有问题，比较难的问题主要出在一些参比制剂不那么确定的品种上。”浙江仙琚制药研究院副院长王咏表示。该企业目前在推进5个品种的一致性评价工作，由于参比制剂较为明确，进展较为顺利。
目前部分企业的品种已经获得符合基本要求的参比制剂，但是还有相当一部分品种还是未知数。如国内某大型企业拟开展15个品规一致性评价，至今只采集到8个批次参比制剂。
虽然有相当一部分企业的品种已申报备案，但大多数企业至今尚未收到书面确认通知，而中检院公布的参比制剂仅12个。总体来看，在没有官方定论的情况下，企业摸索过程中存在的问题主要表现为：一些企业能确认参比制剂却缺少正常获取的渠道，有的品种找不到原研产品源头，有的原研产品已终止上市，有的因原研药的周期生产难以短时期采集到多个批次的产品，还有的国外原研产品本身溶出度变异较多，存在较大的批次间差异。此外，虽然参比制剂一次性进口通道已开通，但实际操作还面临如通关难、参比制剂产地证明无法开具等企业无力解决的问题。
对于大部分品种来说，目前最大的问题在于参比制剂的确认。“参比制剂到底选哪个，应该有一个标准，从备案的情况来看，有些品种有多个备案，一致性评价办公室需尽快落实，给出企业审核和回复，否则很有可能导致企业徒劳无功和大量资金浪费。”一位医药产业咨询师表示。
据知情人透露，早前CFDA已经就参比制剂问题成立了专家组并进行了多轮的讨论，预测2017年上半年会公布一批参比制剂出来。与此同时，年初一份“中国橙皮书制度的构建与实施路径”的调研问卷在国内医药行业中传播。据悉，这项课题由国家药典委员会委托给亦弘商学院。众所周知，指定仿制药的参比制剂，为仿制药的研发提供标识，是美国橙皮书制度最重要的作用之一。在行业人士认为，这正是借鉴美国经验落实参比制剂目录工作的一个举措。
对于橙皮书的进展情况，本刊记者曾向亦弘商学院相关负责人求证，虽未给予具体答复，但却透露，“问卷结果出来后，下一步就是建立中国的橙皮书，向社会征求意见。若该课题进展顺利，2017年就能够解决一部分品种的参比制剂确认问题。”
另一大问题便是临床试验基地严重匮乏的现状。有数据显示，目前国内能够承接生物等效性试验的医疗机构有103家，其中有意愿承接项目的仅有53家，且每家机构一年能完成的临床试验只有10项左右。尤其是7·22临床自查核查工作开展以来，一些大型三甲医院不愿意承接生物等效型試验项目，使得原本数量并不多的状况雪上加霜。
“进入2017年，BE资源明显更加紧张。药企抢临床试验基地的情况也更加严峻。”国内一家药企的副总告诉E药经理人。刚刚发布的《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》已经明确提出：“允许具备条件的医疗机构、高等院校、科研机构和其他社会办检验检测机构等依法开展一致性评价生物等效性试验，实施办法另行制定。”这意味着，企业开展一致性评价过程中，生物等效性试验将不再局限于有GCP资质的医疗机构，其他有条件的社会机构也可以参与进来。
多位企业研发负责人认为，一旦政策落实，其他有条件和资质的医院和CRO机构等均可以开展相关工作，预计2017年研发资源匮乏的现状可以得到缓解。据了解，目前国内已经有个别大医院联合小医院合作开展相关工作。 担忧同样存在：新开的基地企业其实一时也不敢去用。“生物等效试验技术含量并不高，核心仍然是规范性问题。國内目前最大的问题是方法学上的化学验证，这决定着试验的成败。”前述药监人士建议，生物等效性试验放开之后，监管部门也不能放手不管，需加强事中和事后的监管。
与此同时，很多企业对于品种的筛选工作也已经告一段落。日前江苏省食药监局集中公开公布了一批34家药企的270个品种寻求一致性评价外部合作。如江苏吉贝尔药业有30多个文号在寻求外部合作。这些品种均在289目录中，可见有心无力的药企们正在为那些“非核心”品种寻找出路。
“品种多，研发资金和研发资源匮乏，企业也做不过来，有些或与企业未来的产品规划不匹配，或多年不生产，或市场份额小的也会寻找外部合作。”某江苏省企业的研发负责人告诉E药经理人。
的确，临床资源的紧缺引发的临床试验费用的飙升使得企业开展评价工作的成本水涨船高，业内流传的数字是，BE临床试验费用在600万元左右。据调查，某家口服固体制剂批文较多的企业，预计今后3年一致性评价的投入在5亿元以上。而2015年全国化学制剂企业净利润600万元以下的占42.18%，一年的利润还不够一个品种的一致性评价投入。
前述药企副总认为，无论是参比制剂、临床试验资源的关键突破，还是企业目前的最新进展，2017年一定是一致性评价转折性的一年，在研发实力、研发资源和企业财力的大比拼中，这一年也势必会产生一批脱颖而出者。
搭桥和撑船
如今企业诉求比较强的是一致性评价整个工作沟通渠道的通畅和路径的全面打通。
一方面，企业在开展过程中遇到的疑难杂症，希望可以向监管部门寻求帮助。虽然仿制药一致性评价的一系列指导性文件都已经相继出台，但企业在开展工作的过程中对遇到的很多复杂问题仍然感到无措。
“我们希望规则问题上有更明确的方向，一些老品种尤其是改剂型、改规格和改盐基的产品，指导原则的表达很含糊，很多问题没有办法下判断。”这是另一家药企研发负责人最大的诉求。该企业的一个重点品种，虽占据着40%～50%的市场份额，但由于无法决策，目前只能干等着。
“我们这些人每天都在读文件，但是很多实际的具体问题根本得不到解决，无从下手也没有可以沟通的地方，也找不到有效联系一致性评价办公室进行咨询的方式。我们最希望政府能够建立沟通交流的平台，组织专家交流委员会，联合企业针对具体品种的技术性问题一起开交流会，相互分享问题，请专家支招共同解决问题。”上述北京药企的研发人士称。
可见，很多具体的技术和细节判断问题也是药企在一些品种上无法决策无法向前推进的原因之一。比如，一般来讲，企业都是先做药学研究，在药学一致的基础上做生物等效，但企业逐渐发现有些品种曲线一致生物等效却不一致，也有曲线不一致但生物等效一致。这也不断颠覆着企业的认知。
对此，某行业观察者的观点是：一方面，过去国人习惯了对政府和监管部门出台法律法规寄予厚望，习惯了听从政策的指挥棒。“一些人应该更多地关注在对原研药的深入认知和工艺、关键辅料等研究上，而不是思考自己的资料能否符合监管部门的要求。”
另一方面，作为一致性评价办公室主力军的中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”），其技术水平、审批水平等各方面的工作能力直接关系到这项工作的推进速度。但是其目前与制药企业们紧锣密鼓的抢时间的状态相比，显得太过低调且封闭。
“对于很多复杂问题，中检院总体上给企业的感觉是作为不足，看起来只是收发文件；开放性太差，与企业、专家的沟通不足。这与其能力不足、一致性评价工作太复杂有关，而中检院过去并非以审评见长。”前述药监系统人士建议，中检院尤其一致性评价办公室需摒弃担忧，用开放的心态，与企业、专家和相关方不断讨论，才能有新的突破。
实际上，仿制药一致性评价工作放在任何一个部门都不会那么顺利，蹒跚学步中即便摔倒也正常。面对这项复杂的系统工程，国内没有成熟的实践经验。业内人士指出，尽管国家非常重视，但是在执行路径的顶层设计上还差太多，也是致使后来参比制剂、临床试验资源等等复杂问题不断出现的原因，如果这些工作做在前面，后期制药做好职能分工，就不会如此被动。
另一方面是评价工作完成之后，后续的申报、现场核查流程以及审批等通路问题。尽管一致性评价的工作程序已经出台，但目前为止，由于还没有企业申报，流程中具体的细节问题还没有定论。
前述药监人士的推断是，后续很大的可能性会是包括一致性评价办公室在内的监管机构以及官员将被企业带着往前走，即企业倒逼政府必须有所作为。无论是参比制剂还是其他问题，在目前还未有企业做出来的时候，政府不动还情有可原，等由企业完成了评价工作，政府势必要有所交代。
但据知情人士最新透露，对于一些参比制剂明确的品种，目前国内已经完成评价工作的企业已经有10家左右，目前只等CFDA能够落实相关申报审批。该人士认为，对于已经完成评价的品种，企业要早点申报；在保持标准一致的前提下，CFDA也要早点批，只有打通一条通路，并做好引导工作，才能彻底激发整个行业、让企业紧张，这对加速这项工作进展的作用将是巨大的。