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摘要：本文分析了炎性微环境与肿瘤干细胞，针对炎性转录因子NF-κB/STAT3与肿瘤干细胞进行详细探究。
关键词：慢性炎症；肿瘤干细胞；调控
引言
肿瘤干细胞具有自我更新能力和分化潜能，这一特性在肿瘤起始和发展过程中起着十分重要的作用。然而调控肿瘤干细胞自我更新和分化的分子机制并不是十分清楚，大量的临床和实验研究已证实慢性炎症对于肿瘤的发生和发展起着至关重要的作用，而慢性炎症对于肿瘤干细胞的调控是肿瘤研究的新领域。慢性炎症相关的炎性因子，由慢性炎症引起的氧化应激和缺氧反应都可以调控肿瘤细胞的增殖、代谢及分化，同样也可以调控肿瘤干细胞的自我更新能力。
一、炎性微环境与肿瘤干细胞分析
正常干细胞的功能需要周围的微环境来维持，肿瘤干细胞的功能同样也受到肿瘤微环境的影响。目前的研究显示，肿瘤干细胞表型与功能的维持远比人们想象的复杂，阐明调控肿瘤干细胞表型和功能的信號通路显得尤为重要。我们都知道，肿瘤在生长的过程中会招募各种类型的免疫细胞到肿瘤微环境中去，并且这些免疫细胞在肿瘤细胞的教化作用下其表型与功能都发生了改变，成为了促进肿瘤生长和转移的帮凶。这些浸润在肿瘤组织当中的免疫细胞能够分泌大量的炎性因子，例如IL-6、IL-8、TNFα、TGF-β、HGF、FGF等，正是由于这些炎性细胞与其所分泌的活性因子形成了肿瘤干细胞赖以生成的微环境，它能够刺激与保护肿瘤干细胞以维持其自我更新的能力。
肿瘤相关巨噬细胞是乳腺癌以及恶性脑胶质瘤组织中浸润的主要免疫细胞，约占肿瘤组织中所有细胞的5%～50%。有研究报道，TAMs主要分布于CD133阳性的脑胶质瘤干细胞附近，并聚集在微血管周围和低氧区。最近，有研究显示，慢性炎症能够刺激乳腺癌肿瘤干细胞的增殖并维持其不分化的状态。相关研究显示，肿瘤相关巨噬细胞能够维持小鼠乳腺癌肿瘤干细胞的干性，从而促进肿瘤的生长和转移，其具体机制是肿瘤相关巨噬细胞通过分泌EGF，激活肿瘤干细胞内STAT3/SOX2信号通路，从而促进肿瘤干细胞自我更新的能力，抗体阻断EGF以及小分子抑制剂抑制STAT3磷酸化后能够抑制肿瘤干细胞的表型和功能。根据相关研究报道，肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞能够分泌MFG-E8，从而维持结肠癌和乳腺癌的肿瘤干细胞自我更新能力，敲除肿瘤相关巨噬细胞内的MFG-E8基因后能够显著抑制肿瘤干细胞在免疫缺陷小鼠体内的成瘤能力。
活化的免疫细胞是活性氧的主要来源，有研究显示，ROS能够直接引起DNA损伤导致癌基因的突变。另外，细胞内的ROS能够激活对氧化还原反应敏感的转录因子以促进肿瘤的形成，例如当细胞内ROS水平较高时，转录因子FoxO能够迅速进入细胞核内并转录一些利于细胞存活的蛋白以减弱ROS对细胞的损伤作用。另有研究报道，FoxO还能够促进许多与细胞增殖、凋亡以及分化有关的蛋白的表达，以促进肿瘤的生长和转移。ROS能够调节正常造血干细胞的功能，造血干细胞显示出比分化细胞较低水平的ROS，而这一特征使造血干细胞能够维持其自我更新的能力。最近有研究报道，慢性髓系白血病的肿瘤干细胞需要FoxO3的活性以维持其自我更新的能力，由此可以想到慢性炎症引起ROS上调后激活FoxO3，从而维持了肿瘤干细胞的功能。另外，上调的ROS水平能够引起肿瘤干细胞内的DNA损伤并激活损伤修复因子ATM，使肿瘤干细胞产生新的突变，这很可能与肿瘤干细胞多药耐药性的机制有关。更为重要的是，在一些肿瘤中，其肿瘤干细胞内的ROS水平要明显高于非肿瘤干细胞[1]。
慢性炎症经常会引起组织缺氧。有研究显示，在免疫反应过程中释放的一些细胞因子能够抑制红细胞形成和机体的造血功能，例如，血液循环中的IL-6能够降低血清中铁含量从而减少红细胞的数量。另外，许多研究都显示，组织缺氧能够促进肿瘤的生长和转移。与氧化应激类似，低氧也能够调节干细胞的静息和自我更新能力。细胞对于低氧诱发的反应主要依赖于低氧诱导因子HIFs的活化，有研究显示，造血干细胞和神经干细胞都常常位于相对低氧的区域。最近有研究报道，神经脑胶质瘤中位于低氧区的肿瘤干细胞其转录因子HIF-1α是活化的，并且激活HIF-1α能够维持肿瘤干细胞的不分化状态。骨髓中的低氧环境以及转录因子HIF-1α对于维持正常造血干细胞的功能都是非常重要的，最近有研究显示，存在大量白血病细胞的骨髓是高度低氧的。上述的研究结果表明，肿瘤细胞内代谢状态的改变会引起ROS和HIF-1α的变化，从而调控肿瘤干细胞的功能[2]。
二、炎性转录因子NF-κB/STAT3与肿瘤干细胞
笔者和其他研究团队最近发现调控炎性基因表达的转录因子NF-κB及其信号通路在乳腺癌干细胞中是活化的。利用基因富集的分析方法研究关键信号通路中相关基因的表达谱，分析发现，CD44+/CD24-/low这一群乳腺癌干细胞具有不同的基因表达谱，其中炎性基因尤其是NF-κB信号通路中的关键基因，例如TNF和IFN较非肿瘤干细胞更加富集。实际上，笔者的研究发现利用NF-κB的小分子抑制剂能够减少乳腺癌肿瘤干细胞的比例并且抑制其成球能力。其他实验室同样也证明了NF-κB所引起的炎症对于正常乳腺细胞的恶性转化以及维持肿瘤干细胞的表型是至关重要的。另外，还有报道，抑制NF-κB的经典信号通路或者非经典信号通路都能够抑制乳腺癌肿瘤干细胞的成球能力。但是NF-κB调节CSCs干性的分子机制还不是十分清楚。已知NF-κB能够促进150多种基因的表达，这些基因中可能存在调节CSCs的关键分子，同时，NF-κB也可能通过调控细胞因子的表达来调节CSCs的干性。实际上肿瘤微环境中的许多因子都能够激活NF-κB信号通路，而作为这些因子产生的关键转录因子，NF-κB被认为是联系炎症和肿瘤起始及发展的重要桥梁。
信号传导与转录激活因子蛋白家族是一组可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性。在这些STAT蛋白当中，STAT3由于其与肿瘤的关系较为密切，越来越受到人们的重视。在正常生理状态下，STAT3的激活是快速而短暂的，仅维持数分钟到几小时，对于正常细胞的生理功能起着关键性作用。STAT3是EGFR、IL-6/JAK、Src等多个致癌性酪氨酸激酶信号通道的汇聚焦点，在多种肿瘤细胞中均发现有持续性过度激活。STAT3过度激活后诱导上述与细胞增殖、分化、凋亡密切相关的关键基因异常高表达，通过各种途径促进细胞增殖和恶性转化、阻碍细胞凋亡，表现出致癌作用。利用shRNA文库筛选技术发现，IL-6/JAK2/Stat3信号通路对于乳腺癌干细胞的增殖是不可或缺的。笔者最近的研究也证实，肿瘤相关巨噬细胞能够通过分泌EGF，激活肿瘤干细胞内STAT3/SOX2信号通路，从而促进肿瘤干细胞自我更新的能力[3]。
结束语
慢性炎症与肿瘤的发生和发展密切相关。尽管其具体分子调控机制还不是十分确定，但是肿瘤微环境中的免疫细胞、炎症因子以及高水平的ROS和低氧对于肿瘤干细胞的调控起到关键作用。这些作用过程相互影响、相互促进，从而调节肿瘤干细胞的自我更新能力、耐药特性和转移潜能。更好地了解肿瘤炎性微环境对肿瘤干细胞的调控机制，可以使我们真正全面认识肿瘤发生发展的过程，为预防和治疗肿瘤提供新型的策略和手段。
参考文献：
[1]马慧，任正刚.肿瘤干细胞相关机制及靶向肿瘤干细胞治疗研究进展[J].实用肿瘤杂志，2013（01）：89-94.
[2]饶冠华.肿瘤相关巨噬细胞调控结肠癌干细胞生物学功能的分子机制[D].南开大学，2013.
[3]梁媛媛.喉黏膜慢性炎症组织来源的间充质干细胞的生物学行为观察[D].第四军医大学，2013.
关键词：慢性炎症；肿瘤干细胞；调控
引言
肿瘤干细胞具有自我更新能力和分化潜能，这一特性在肿瘤起始和发展过程中起着十分重要的作用。然而调控肿瘤干细胞自我更新和分化的分子机制并不是十分清楚，大量的临床和实验研究已证实慢性炎症对于肿瘤的发生和发展起着至关重要的作用，而慢性炎症对于肿瘤干细胞的调控是肿瘤研究的新领域。慢性炎症相关的炎性因子，由慢性炎症引起的氧化应激和缺氧反应都可以调控肿瘤细胞的增殖、代谢及分化，同样也可以调控肿瘤干细胞的自我更新能力。
一、炎性微环境与肿瘤干细胞分析
正常干细胞的功能需要周围的微环境来维持，肿瘤干细胞的功能同样也受到肿瘤微环境的影响。目前的研究显示，肿瘤干细胞表型与功能的维持远比人们想象的复杂，阐明调控肿瘤干细胞表型和功能的信號通路显得尤为重要。我们都知道，肿瘤在生长的过程中会招募各种类型的免疫细胞到肿瘤微环境中去，并且这些免疫细胞在肿瘤细胞的教化作用下其表型与功能都发生了改变，成为了促进肿瘤生长和转移的帮凶。这些浸润在肿瘤组织当中的免疫细胞能够分泌大量的炎性因子，例如IL-6、IL-8、TNFα、TGF-β、HGF、FGF等，正是由于这些炎性细胞与其所分泌的活性因子形成了肿瘤干细胞赖以生成的微环境，它能够刺激与保护肿瘤干细胞以维持其自我更新的能力。
肿瘤相关巨噬细胞是乳腺癌以及恶性脑胶质瘤组织中浸润的主要免疫细胞，约占肿瘤组织中所有细胞的5%～50%。有研究报道，TAMs主要分布于CD133阳性的脑胶质瘤干细胞附近，并聚集在微血管周围和低氧区。最近，有研究显示，慢性炎症能够刺激乳腺癌肿瘤干细胞的增殖并维持其不分化的状态。相关研究显示，肿瘤相关巨噬细胞能够维持小鼠乳腺癌肿瘤干细胞的干性，从而促进肿瘤的生长和转移，其具体机制是肿瘤相关巨噬细胞通过分泌EGF，激活肿瘤干细胞内STAT3/SOX2信号通路，从而促进肿瘤干细胞自我更新的能力，抗体阻断EGF以及小分子抑制剂抑制STAT3磷酸化后能够抑制肿瘤干细胞的表型和功能。根据相关研究报道，肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞能够分泌MFG-E8，从而维持结肠癌和乳腺癌的肿瘤干细胞自我更新能力，敲除肿瘤相关巨噬细胞内的MFG-E8基因后能够显著抑制肿瘤干细胞在免疫缺陷小鼠体内的成瘤能力。
活化的免疫细胞是活性氧的主要来源，有研究显示，ROS能够直接引起DNA损伤导致癌基因的突变。另外，细胞内的ROS能够激活对氧化还原反应敏感的转录因子以促进肿瘤的形成，例如当细胞内ROS水平较高时，转录因子FoxO能够迅速进入细胞核内并转录一些利于细胞存活的蛋白以减弱ROS对细胞的损伤作用。另有研究报道，FoxO还能够促进许多与细胞增殖、凋亡以及分化有关的蛋白的表达，以促进肿瘤的生长和转移。ROS能够调节正常造血干细胞的功能，造血干细胞显示出比分化细胞较低水平的ROS，而这一特征使造血干细胞能够维持其自我更新的能力。最近有研究报道，慢性髓系白血病的肿瘤干细胞需要FoxO3的活性以维持其自我更新的能力，由此可以想到慢性炎症引起ROS上调后激活FoxO3，从而维持了肿瘤干细胞的功能。另外，上调的ROS水平能够引起肿瘤干细胞内的DNA损伤并激活损伤修复因子ATM，使肿瘤干细胞产生新的突变，这很可能与肿瘤干细胞多药耐药性的机制有关。更为重要的是，在一些肿瘤中，其肿瘤干细胞内的ROS水平要明显高于非肿瘤干细胞[1]。
慢性炎症经常会引起组织缺氧。有研究显示，在免疫反应过程中释放的一些细胞因子能够抑制红细胞形成和机体的造血功能，例如，血液循环中的IL-6能够降低血清中铁含量从而减少红细胞的数量。另外，许多研究都显示，组织缺氧能够促进肿瘤的生长和转移。与氧化应激类似，低氧也能够调节干细胞的静息和自我更新能力。细胞对于低氧诱发的反应主要依赖于低氧诱导因子HIFs的活化，有研究显示，造血干细胞和神经干细胞都常常位于相对低氧的区域。最近有研究报道，神经脑胶质瘤中位于低氧区的肿瘤干细胞其转录因子HIF-1α是活化的，并且激活HIF-1α能够维持肿瘤干细胞的不分化状态。骨髓中的低氧环境以及转录因子HIF-1α对于维持正常造血干细胞的功能都是非常重要的，最近有研究显示，存在大量白血病细胞的骨髓是高度低氧的。上述的研究结果表明，肿瘤细胞内代谢状态的改变会引起ROS和HIF-1α的变化，从而调控肿瘤干细胞的功能[2]。
二、炎性转录因子NF-κB/STAT3与肿瘤干细胞
笔者和其他研究团队最近发现调控炎性基因表达的转录因子NF-κB及其信号通路在乳腺癌干细胞中是活化的。利用基因富集的分析方法研究关键信号通路中相关基因的表达谱，分析发现，CD44+/CD24-/low这一群乳腺癌干细胞具有不同的基因表达谱，其中炎性基因尤其是NF-κB信号通路中的关键基因，例如TNF和IFN较非肿瘤干细胞更加富集。实际上，笔者的研究发现利用NF-κB的小分子抑制剂能够减少乳腺癌肿瘤干细胞的比例并且抑制其成球能力。其他实验室同样也证明了NF-κB所引起的炎症对于正常乳腺细胞的恶性转化以及维持肿瘤干细胞的表型是至关重要的。另外，还有报道，抑制NF-κB的经典信号通路或者非经典信号通路都能够抑制乳腺癌肿瘤干细胞的成球能力。但是NF-κB调节CSCs干性的分子机制还不是十分清楚。已知NF-κB能够促进150多种基因的表达，这些基因中可能存在调节CSCs的关键分子，同时，NF-κB也可能通过调控细胞因子的表达来调节CSCs的干性。实际上肿瘤微环境中的许多因子都能够激活NF-κB信号通路，而作为这些因子产生的关键转录因子，NF-κB被认为是联系炎症和肿瘤起始及发展的重要桥梁。
信号传导与转录激活因子蛋白家族是一组可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性。在这些STAT蛋白当中，STAT3由于其与肿瘤的关系较为密切，越来越受到人们的重视。在正常生理状态下，STAT3的激活是快速而短暂的，仅维持数分钟到几小时，对于正常细胞的生理功能起着关键性作用。STAT3是EGFR、IL-6/JAK、Src等多个致癌性酪氨酸激酶信号通道的汇聚焦点，在多种肿瘤细胞中均发现有持续性过度激活。STAT3过度激活后诱导上述与细胞增殖、分化、凋亡密切相关的关键基因异常高表达，通过各种途径促进细胞增殖和恶性转化、阻碍细胞凋亡，表现出致癌作用。利用shRNA文库筛选技术发现，IL-6/JAK2/Stat3信号通路对于乳腺癌干细胞的增殖是不可或缺的。笔者最近的研究也证实，肿瘤相关巨噬细胞能够通过分泌EGF，激活肿瘤干细胞内STAT3/SOX2信号通路，从而促进肿瘤干细胞自我更新的能力[3]。
结束语
慢性炎症与肿瘤的发生和发展密切相关。尽管其具体分子调控机制还不是十分确定，但是肿瘤微环境中的免疫细胞、炎症因子以及高水平的ROS和低氧对于肿瘤干细胞的调控起到关键作用。这些作用过程相互影响、相互促进，从而调节肿瘤干细胞的自我更新能力、耐药特性和转移潜能。更好地了解肿瘤炎性微环境对肿瘤干细胞的调控机制，可以使我们真正全面认识肿瘤发生发展的过程，为预防和治疗肿瘤提供新型的策略和手段。
参考文献：
[1]马慧，任正刚.肿瘤干细胞相关机制及靶向肿瘤干细胞治疗研究进展[J].实用肿瘤杂志，2013（01）：89-94.
[2]饶冠华.肿瘤相关巨噬细胞调控结肠癌干细胞生物学功能的分子机制[D].南开大学，2013.
[3]梁媛媛.喉黏膜慢性炎症组织来源的间充质干细胞的生物学行为观察[D].第四军医大学，2013.