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[摘 要]硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）是細胞外基质的主要成分，它们与大量生理上的大分子相互作用。HS链生物合成和降解途径的酶是从胚胎发育到组织稳态、肿瘤发展过程中的重要调节剂。在本文中，我们将讨论HS的结构修饰在神经胶质瘤生长和侵袭中的重要作用。我们提出通过调节HS结构和HS介导的途径靶向神经胶质瘤细胞的侵袭机制，可能是其他治疗有吸引力的替代方案，迄今为止，其略微增加了神经胶质瘤患者的存活率。
[关键词]硫酸乙酰肝素；胶质瘤
中图分类号：F230-4 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2019）13-0362-01
1、胶质瘤，一种预后不良的异质性疾病
胶质瘤包括多种脑肿瘤，根据细胞形态分类，如星形细胞瘤，少突神经胶质瘤和少突细胞瘤。胶质瘤的分类基于恶性程度等级I-IV [1]，其中III-IV级是最恶性的并且具有非常差的预后。最具侵袭性的形式的多形性胶质母细胞瘤（GBM），只有15个月的中等生存时间，尽管结合了手术，放疗和化疗[2]。
在GBM中，已经描述了几乎所有染色体的缺失，染色体10的杂合性缺失是最常见的[3]扩增也是常见的，例如，EGF受体基因、PDGFRA、肿瘤抑制基因PTEN、TP53和RB1的突变，导致生长调节途径的异常，已在几乎所有GBM中发现。扰乱的信号传导途径包括RTK途径和丝氨酸/苏氨酸受体信号传导，从而影响磷酸肌醇3-激酶/ AKT和RAS /丝裂原活化蛋白激酶活化[4]。因此，控制增殖和存活的所有主要手段都在GBM中受到影响，并且几乎所有这些途径都可由HS修饰。
2、硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HPSGs）
HSPG存在于所有哺乳动物细胞中，存在于各种细胞区室中：细胞表面（syndecans和glypicans），肥大细胞（serglycin）的秘密颗粒，以及作为ECM的一部分的分泌分子（perlecan，集聚蛋白和胶原蛋白XVIII）。 HSPG由核心蛋白组成，其中一个或多个HS糖胺聚糖（GAG）链共价O-连接。 HS链与各种类型的生物分子相互作用，包括生长因子，趋化因子，酶和其他ECM和血浆蛋白，从而在保护ECM的完整性以及细胞 - 细胞和细胞 - ECM相互作用中发挥重要作用。
HS的主要功能是作为细胞表面生长因子的共同受体，促进配体 - 受体结合，降低信号通路激活阈值，改变关于生长因子的反应。已经广泛研究了HS依赖性配体 - 受体相互作用对于成纤维细胞生长因子（FGF）2信号传导许多其他途径已经描述了类似的HS链依赖性信号传导模型，包括骨形态发生蛋白，Wnt，Hedgehog，血小板衍生生长因子（PDGF）除了调节细胞信号传导外，HS链还与整合素和粘附受体配合，促进细胞与ECM的相互作用和细胞运动，作为蛋白酶及其抑制剂的受体，调节其活性和空间分布，并作为内吞受体，用于清除结合的配体。因此，HSs具有调节体内大多数生长因子相关过程的潜力，因此对发育和癌症具有重要意义，进一步增加其生物学行为的范围。
HS依赖的增殖信号通路在胶质瘤中发生突变，因为RTK的异常激活在胶质瘤和HSPGs中很常见。影响RTK介导的信号传导，对神经胶质瘤进展有显着贡献。 HS链携带高负电荷，使其能够结合各种生长因子，因此它们在胶质瘤中的RTK活化中起关键作用。其主要实例是PDGFRA信号传导，因为PDGFRA经常被扩增，并且PDGFRA配体PDGF的过表达在神经胶质瘤中是常见的。最近，据报道SULF2通过调节HSPG-依赖性RTK信号通路，增加肿瘤大小[5]。
HSPG水平还可以通过增强的FGF2信号传导刺激神经胶质瘤生长。这可以通过提高的核心蛋白水平来介导，如胶质瘤中磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1，以及HS链的结构改变。胶质瘤细胞和GBM肿瘤组织的分析揭示了磺基转移酶的改变，特别是HS3ST3a11的上调[6]。
磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1是在人神经胶质瘤细胞系中高度表达，并且通过FGFR1c促进FGF2依赖性促有丝分裂信号传导的三元复合物的形成赋予培养物中的神经胶质瘤细胞生长优势[6].星形细胞瘤和少突神经胶质瘤中也观察到高水平的磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1。星形胶质细胞在非肿瘤性神经胶质增生中的作用，但其表达与WHO胶质瘤患者的分级无关[6]。胶质瘤细胞的最新研究表明，磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1对细胞周期调节有直接影响，使G1 / S检查点失活，刺激丝裂原活化蛋白激酶和磷酸肌醇3-激酶途径[7]。几种其他肿瘤促进信号途径可能受HS改变的硫酸化相关修饰的影响；例如，SULF1和SULF2的部分去除可导致VEGF，基质细胞衍生因子-1和WNT的释放[8]。胶质瘤血管生成。HSPGs与HS相互作用的许多生长因子也是血管生成的重要效应物，在这种能力中，HS可以通过促进肿瘤血管生成进一步刺激肿瘤发展，肿瘤血管生成是实体癌直径超过几毫米的先决条件。
3、展望
HSPGs在脑肿瘤发展中的重要性正在得到越来越多的认可。 HSPG是脑细胞外基质（ECM）的主要成分，其组成在胶质瘤中发生改变，促进肿瘤的生长和扩散。 HPSG调节肿瘤细胞中的生长因子反应，引起增殖增殖，从而增加肿瘤大小。 HSPG及其生物合成和修饰酶被认为是胶质瘤侵袭的参与者，这是胶质瘤侵袭性的关键特征，也是这些肿瘤致命的主要原因。此外，有研究表明HS在肿瘤血管生成中的作用，进一步强调了其对肿瘤微环境的重要性。作为参与肿瘤起始和发展的各种分子的主要相互作用伙伴，HS及其生物合成和修饰酶具有成为治疗靶标的潜力。在这方面，最近通过同时阻断HS介导的生长刺激和肿瘤血管生成来治疗各种癌症的HS模拟物的最新发展是非常有希望的[9]。
参考文献
[1]Louis DN， Ohgaki H， Wiestler OD， Cavenee WK， Burger PC， Jouvet A， Scheithauer BW &Kleihues P （2007） The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. ActaNeuropathol 114， 97-109.
[2]Stupp R， Mason WP， van den Bent MJ， Weller M， Fisher B， Taphoorn MJ， Belanger K， Brandes AA， Marosi C， Bogdahn U et al. （2005） Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 352， 987–996.
[3]Rasheed BK， McLendon RE， Friedman HS， Friedman AH， Fuchs HE， Bigner DD &Bigner SH （1995） Chromosome 10 deletion mapping in human gliomas：a common deletion region in 10q25. Oncogene 10， 2243–2246.
[关键词]硫酸乙酰肝素；胶质瘤
中图分类号：F230-4 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2019）13-0362-01
1、胶质瘤，一种预后不良的异质性疾病
胶质瘤包括多种脑肿瘤，根据细胞形态分类，如星形细胞瘤，少突神经胶质瘤和少突细胞瘤。胶质瘤的分类基于恶性程度等级I-IV [1]，其中III-IV级是最恶性的并且具有非常差的预后。最具侵袭性的形式的多形性胶质母细胞瘤（GBM），只有15个月的中等生存时间，尽管结合了手术，放疗和化疗[2]。
在GBM中，已经描述了几乎所有染色体的缺失，染色体10的杂合性缺失是最常见的[3]扩增也是常见的，例如，EGF受体基因、PDGFRA、肿瘤抑制基因PTEN、TP53和RB1的突变，导致生长调节途径的异常，已在几乎所有GBM中发现。扰乱的信号传导途径包括RTK途径和丝氨酸/苏氨酸受体信号传导，从而影响磷酸肌醇3-激酶/ AKT和RAS /丝裂原活化蛋白激酶活化[4]。因此，控制增殖和存活的所有主要手段都在GBM中受到影响，并且几乎所有这些途径都可由HS修饰。
2、硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HPSGs）
HSPG存在于所有哺乳动物细胞中，存在于各种细胞区室中：细胞表面（syndecans和glypicans），肥大细胞（serglycin）的秘密颗粒，以及作为ECM的一部分的分泌分子（perlecan，集聚蛋白和胶原蛋白XVIII）。 HSPG由核心蛋白组成，其中一个或多个HS糖胺聚糖（GAG）链共价O-连接。 HS链与各种类型的生物分子相互作用，包括生长因子，趋化因子，酶和其他ECM和血浆蛋白，从而在保护ECM的完整性以及细胞 - 细胞和细胞 - ECM相互作用中发挥重要作用。
HS的主要功能是作为细胞表面生长因子的共同受体，促进配体 - 受体结合，降低信号通路激活阈值，改变关于生长因子的反应。已经广泛研究了HS依赖性配体 - 受体相互作用对于成纤维细胞生长因子（FGF）2信号传导许多其他途径已经描述了类似的HS链依赖性信号传导模型，包括骨形态发生蛋白，Wnt，Hedgehog，血小板衍生生长因子（PDGF）除了调节细胞信号传导外，HS链还与整合素和粘附受体配合，促进细胞与ECM的相互作用和细胞运动，作为蛋白酶及其抑制剂的受体，调节其活性和空间分布，并作为内吞受体，用于清除结合的配体。因此，HSs具有调节体内大多数生长因子相关过程的潜力，因此对发育和癌症具有重要意义，进一步增加其生物学行为的范围。
HS依赖的增殖信号通路在胶质瘤中发生突变，因为RTK的异常激活在胶质瘤和HSPGs中很常见。影响RTK介导的信号传导，对神经胶质瘤进展有显着贡献。 HS链携带高负电荷，使其能够结合各种生长因子，因此它们在胶质瘤中的RTK活化中起关键作用。其主要实例是PDGFRA信号传导，因为PDGFRA经常被扩增，并且PDGFRA配体PDGF的过表达在神经胶质瘤中是常见的。最近，据报道SULF2通过调节HSPG-依赖性RTK信号通路，增加肿瘤大小[5]。
HSPG水平还可以通过增强的FGF2信号传导刺激神经胶质瘤生长。这可以通过提高的核心蛋白水平来介导，如胶质瘤中磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1，以及HS链的结构改变。胶质瘤细胞和GBM肿瘤组织的分析揭示了磺基转移酶的改变，特别是HS3ST3a11的上调[6]。
磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1是在人神经胶质瘤细胞系中高度表达，并且通过FGFR1c促进FGF2依赖性促有丝分裂信号传导的三元复合物的形成赋予培养物中的神经胶质瘤细胞生长优势[6].星形细胞瘤和少突神经胶质瘤中也观察到高水平的磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1。星形胶质细胞在非肿瘤性神经胶质增生中的作用，但其表达与WHO胶质瘤患者的分级无关[6]。胶质瘤细胞的最新研究表明，磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1对细胞周期调节有直接影响，使G1 / S检查点失活，刺激丝裂原活化蛋白激酶和磷酸肌醇3-激酶途径[7]。几种其他肿瘤促进信号途径可能受HS改变的硫酸化相关修饰的影响；例如，SULF1和SULF2的部分去除可导致VEGF，基质细胞衍生因子-1和WNT的释放[8]。胶质瘤血管生成。HSPGs与HS相互作用的许多生长因子也是血管生成的重要效应物，在这种能力中，HS可以通过促进肿瘤血管生成进一步刺激肿瘤发展，肿瘤血管生成是实体癌直径超过几毫米的先决条件。
3、展望
HSPGs在脑肿瘤发展中的重要性正在得到越来越多的认可。 HSPG是脑细胞外基质（ECM）的主要成分，其组成在胶质瘤中发生改变，促进肿瘤的生长和扩散。 HPSG调节肿瘤细胞中的生长因子反应，引起增殖增殖，从而增加肿瘤大小。 HSPG及其生物合成和修饰酶被认为是胶质瘤侵袭的参与者，这是胶质瘤侵袭性的关键特征，也是这些肿瘤致命的主要原因。此外，有研究表明HS在肿瘤血管生成中的作用，进一步强调了其对肿瘤微环境的重要性。作为参与肿瘤起始和发展的各种分子的主要相互作用伙伴，HS及其生物合成和修饰酶具有成为治疗靶标的潜力。在这方面，最近通过同时阻断HS介导的生长刺激和肿瘤血管生成来治疗各种癌症的HS模拟物的最新发展是非常有希望的[9]。
参考文献
[1]Louis DN， Ohgaki H， Wiestler OD， Cavenee WK， Burger PC， Jouvet A， Scheithauer BW &Kleihues P （2007） The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. ActaNeuropathol 114， 97-109.
[2]Stupp R， Mason WP， van den Bent MJ， Weller M， Fisher B， Taphoorn MJ， Belanger K， Brandes AA， Marosi C， Bogdahn U et al. （2005） Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 352， 987–996.
[3]Rasheed BK， McLendon RE， Friedman HS， Friedman AH， Fuchs HE， Bigner DD &Bigner SH （1995） Chromosome 10 deletion mapping in human gliomas：a common deletion region in 10q25. Oncogene 10， 2243–2246.