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[摘要] 目的 探讨外周血网织血小板在接受吉西他滨联合方案化疗的恶性肿瘤中对骨髓恢复的预测作用。 方法 2009年1月～2013年12月中山市人民医院接受吉西他滨联合方案化疗的恶性肿瘤患者38例，检测化疗前、化疗后每3天的血小板计数及网织血小板计数。结果 38例患者中，相对于骨髓抑制期，骨髓恢复期的网织血小板升高，差异有统计学意义[（8.40±3.95）×109/L vs （5.77±3.58）×109/L，t=3.04，P=0.003]，而血小板差异无统计学意义[（51.34±11.20）×109/L vs （46.71±10.58）×109/L，t=1.85，P=0.068]。 结论 在接受吉西他滨联合顺铂化疗的实体瘤中，外周血网织血小板比血小板能更有效预测骨髓巨核细胞系的恢复变化。
[关键词] 吉西他滨；网织血小板；恶性肿瘤；化疗
[中图分类号] R730.53 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）13-186-03
[Abstract] Objective To explore the predictive role of reticulated platelet on bone marrow recovery in cancer patients receiving gemcitabine-based regimen. Methods From January 2009 to December 2013， a total of 38 cancer patients receiving gemcitabine-based chemotherapy were collected at zhongshan city people's hospital. reticulated platelet and platelet count from pre-chemotherapy to every 3 days post-chemotherapy were tested. Results For a total of 36 patients， compared to chemotherapy-induced thrombocytopenia （CIT） without imminent recovery， CIT with imminent recovery had statistically significant higher reticulated platelet count[（8.40±3.95）×109/L vs （5.77±3.58）×109/L， t=3.04， P= 0.003] and was not statistically significant higher platelet count[（51.34±11.20） ×109/L vs （46.71±10.58） ×109/L， t=1.85，P=0.068]. Conclusion For cancer patients receiving gemcitabine combined with cisplatin， peripheral blood reticulated platelets may be more effective than platelet in predicting bone marrow megakaryocytes recovery.
[Key words] Gemcitabine； Reticulated platelet； Cancer； Chemotherapy
吉西他濱是通过核苷激酶作用产生活性代谢产物，抑制细胞DNA合成；临床证实其在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中具有明显抗肿瘤活性，其剂量限制毒性为骨髓毒性，尤其是血小板减少，导致了血小板输注需求增加[1]。网织血小板是骨髓巨核细胞增殖成熟释放入外周血的最初细胞，造血系统疾病引起血小板减少的患者通过骨髓检查发现外周血网织血小板比例与骨髓巨核细胞增生和释放入血成正相关[2-3]。因此，本实验进一步探索在接受吉西他滨为基础的GP方案化疗的恶性肿瘤中，网织血小板能否有效预测血小板恢复，从而减少血小板输注。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
（1）经组织学或细胞学确诊的肺癌、乳腺癌、胰腺癌等实体瘤；（2）既往未接受过任何放化疗；（3）无合并骨转移；（4）化疗前血小板≥100×109/L、化疗后血小板<75×109/L；（5）接受GP方案化疗：顺铂：75mg/m2 第1天，吉西他滨 1250mg/m2 第1、8天，每3周1疗程。
1.2 方法
化疗前、化疗后每3天用EDTA抗凝管同时抽取2mL外周静脉血各2管，一管用血细胞分析仪检测白细胞、血红蛋白、血小板计数等；另一管用流式细胞仪检测网织血小板计数，直到血小板恢复≥100×109/L。骨髓抑制期是指血小板减少，48h内没有增加超过10×109/L或需要输注血小板；如果连续检验显示符合骨髓抑制期标准，那么取血小板更低的为最低点；如果连续检验显示血小板降低水平相同，取更早的时间点作为最低点的时间。骨髓恢复期是指在血小板最低点后4h，血小板增加超过20×109/L或不需要输注血小板。
1.3 统计学方法
采用SPSS17.0 统计软件，计数资料的正态性检验采用Shapiro-Wilk检验，两个样本的均数比较采用t检验方法。以两侧P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2009年1月～2013年12月期间，中山市人民医院收治患者中，38例符合入组标准患者有38例，男28例，女10例；年龄38～68岁，中位年龄为47.6岁；肺癌23例、乳腺癌12例、胰腺癌3例；骨髓抑制期的血小板（46.71±10.58）×109/L，网织血小板（5.77±3.58）×109/L；而骨髓恢复期的血小板（51.34±11.20）×109/L，网织血小板（8.40±3.95）×109/L；两个不同骨髓时期的血小板变化不具有统计学意义（t=1.85，P=0.068），而网织血小板变化具有统计学意义（t=3.04，P=0.003）。见表1。 3 讨论
吉西他滨的剂量限制性毒性为血小板减少，临床上治疗化疗相关血小板减少的方法是输注血小板和作用于巨核细胞系的刺激因子，费用高昂，疗效不确切。寻找有效的预测指标指导血小板减少的诊治具有重要意义[1]。网织血小板是骨髓巨核细胞增殖成熟释放入外周血的最初细胞，网织血小板的检测方法主要有骨髓穿刺涂片观察巨核细胞、可溶性血小板糖盏蛋白免疫放射分析、外周血平均血小板体积检测、外周血网织血小板计数等。全自动血细胞分析仪与流式细胞仪检测网织血小板结果相关性好，重复性前者高于后者，且具有较低的批内差异（<10%），在检测网织血小板方面优于流式细胞仪[4-6]。通过简单且非创伤性手段检测网织血小板水平可预测骨髓血小板造血功能[7-8]。造血系统疾病引起血小板减少的患者通过骨髓检查发现外周血网织血小板比例与骨髓巨核细胞增生和释放入血成正相关[2-3]。在接受造血干细胞移植的患者中网织血小板比例升高比血小板早，并且接受外周血干细胞移植的患者网织血小板比例最高峰比接受骨髓移植的患者更高[9]。
本实验入组38例接受吉西他滨联合顺铂的实体瘤患者，检测骨髓抑制期和恢复期的外周血血小板、网织血小板的绝对计数发现，网织血小板计数在骨髓恢复期时明显高于骨髓抑制期，而血小板计数的变化差异无统计学意义，因此，网织血小板比血小板更早反映骨髓中巨核细胞的增生状况。曹永献等比较25例急性非淋巴细胞白血病患者化疗前后血小板及网织血小板的变化，发现骨髓恢复期的网织血小板明显高于骨髓抑制期，提示网织血小板比血小板能更好反应骨髓恢复功能[10]。急性白血病患者网织血小板比例和绝对值低于健康者，经治疗达到临床缓解的急性白血病患者网织血小板比例和绝对值恢复正常，网织血小板比例和绝对值能反映骨髓血小板生成情况，且比血小板计数更加灵敏，可作为急性白血病治疗过程中的监控指标[11]。Wang等[12]发现在化疗后血小板减少的患者中，网织血小板成熟指数在骨髓恢复的阳性预测值和阴性预测值分别为82%和91%。来自日本学者研究显示在血小板升高之前网织血小板出现最低期和最高期，并且在最低期时网织血小板水平比血小板更低，而在最高期比血小板更高[13]。
因此，在接受吉西他滨联合顺铂化疗的实体瘤中，外周血网织血小板比血小板能更早预测骨髓巨核细胞系的恢复变化。
[参考文献]
[1] DeVita，Vincent T，Lawrence，et al.Cancer：Principles and Practice of Oncology，9th Edition[M]. Philadelphia，PA：Lippincott Williams & Wilkins，2010：398-399.
[2] Rinder HM，Munz UJ，Ault KA， et al. Reticulated platelets in the evaluation of thrombopoietic disorders[J]. Archives of Pathology & Laboratory Medicine，1993，117（6）：606.
[3] Macchi I，Chamlian V，Sadoun A，et al.Comparison of reticulated platelet count and mean platelet volume determination in the evaluation of bone marrow recovery after aplastic chemotherapy[J].European Journal of Haematology，2002，69（3）：152-157.
[4] 王賢，夏永泉，生媛，等. SYSTEM XE-2100 全自动血细胞分析仪与流式细胞仪检测网织血小板结果比较[J].中国卫生检验杂志，2009，18（12）：2807.
[5] 蔡早育， 戴伟良. XE-5000 检测网织血小板在血液病中的临床应用[J].检验医学与临床，2013，10（1）：27-28.
[6] Salvagno GL，Montagnana M，Degan M，et al.Evaluation of platelet turnover by flow cytometry[J]. Platelets， 2006，17（3）：170-177.
[7] Harrison P，Robinson MS，Mackie IJ，et al. Reticulated platelets[J].Platelets，1997，8 ：379-383.
[8] Briggs C，Harrison P，Machin SJ.Continuing developments with the automated platelet count[J]. International Journal of Laboratory Hematology，2007，29（2）：77-91.
[9] Richards EM，Baglin TP. Quantitation of reticulated platelets： methodology and clinical application[J]. British Journal of Haematology，1995，91（2）：445-451.
[10] 曹永献， 肖淑欣， 姚远， 等.网织血小板对急性非淋巴细胞性白血病化疗患者骨髓功能恢复的评价作用[J].山东医药，2006，46（11）：6-7.
[11] 柴晓静，张晓薇，陆莉，等.网织血小板在急性白血病中的检测和临床意义[J].国际检验医学杂志，2013，33（18）： 2194-2195.
[12] Wang C，Smith BR，Ault KA，et al.Reticulated platelets predict platelet count recovery following chemotherapy[J].Transfusion，2002，42（3）：368-374.
[13] Abe Y，Wada H，Sakakura M，et al.Usefulness of fully automated measurement of reticulated platelets using whole blood[J].Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis，2005，11（3）：263-270.
（收稿日期：2014-03-31）
[关键词] 吉西他滨；网织血小板；恶性肿瘤；化疗
[中图分类号] R730.53 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）13-186-03
[Abstract] Objective To explore the predictive role of reticulated platelet on bone marrow recovery in cancer patients receiving gemcitabine-based regimen. Methods From January 2009 to December 2013， a total of 38 cancer patients receiving gemcitabine-based chemotherapy were collected at zhongshan city people's hospital. reticulated platelet and platelet count from pre-chemotherapy to every 3 days post-chemotherapy were tested. Results For a total of 36 patients， compared to chemotherapy-induced thrombocytopenia （CIT） without imminent recovery， CIT with imminent recovery had statistically significant higher reticulated platelet count[（8.40±3.95）×109/L vs （5.77±3.58）×109/L， t=3.04， P= 0.003] and was not statistically significant higher platelet count[（51.34±11.20） ×109/L vs （46.71±10.58） ×109/L， t=1.85，P=0.068]. Conclusion For cancer patients receiving gemcitabine combined with cisplatin， peripheral blood reticulated platelets may be more effective than platelet in predicting bone marrow megakaryocytes recovery.
[Key words] Gemcitabine； Reticulated platelet； Cancer； Chemotherapy
吉西他濱是通过核苷激酶作用产生活性代谢产物，抑制细胞DNA合成；临床证实其在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中具有明显抗肿瘤活性，其剂量限制毒性为骨髓毒性，尤其是血小板减少，导致了血小板输注需求增加[1]。网织血小板是骨髓巨核细胞增殖成熟释放入外周血的最初细胞，造血系统疾病引起血小板减少的患者通过骨髓检查发现外周血网织血小板比例与骨髓巨核细胞增生和释放入血成正相关[2-3]。因此，本实验进一步探索在接受吉西他滨为基础的GP方案化疗的恶性肿瘤中，网织血小板能否有效预测血小板恢复，从而减少血小板输注。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
（1）经组织学或细胞学确诊的肺癌、乳腺癌、胰腺癌等实体瘤；（2）既往未接受过任何放化疗；（3）无合并骨转移；（4）化疗前血小板≥100×109/L、化疗后血小板<75×109/L；（5）接受GP方案化疗：顺铂：75mg/m2 第1天，吉西他滨 1250mg/m2 第1、8天，每3周1疗程。
1.2 方法
化疗前、化疗后每3天用EDTA抗凝管同时抽取2mL外周静脉血各2管，一管用血细胞分析仪检测白细胞、血红蛋白、血小板计数等；另一管用流式细胞仪检测网织血小板计数，直到血小板恢复≥100×109/L。骨髓抑制期是指血小板减少，48h内没有增加超过10×109/L或需要输注血小板；如果连续检验显示符合骨髓抑制期标准，那么取血小板更低的为最低点；如果连续检验显示血小板降低水平相同，取更早的时间点作为最低点的时间。骨髓恢复期是指在血小板最低点后4h，血小板增加超过20×109/L或不需要输注血小板。
1.3 统计学方法
采用SPSS17.0 统计软件，计数资料的正态性检验采用Shapiro-Wilk检验，两个样本的均数比较采用t检验方法。以两侧P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2009年1月～2013年12月期间，中山市人民医院收治患者中，38例符合入组标准患者有38例，男28例，女10例；年龄38～68岁，中位年龄为47.6岁；肺癌23例、乳腺癌12例、胰腺癌3例；骨髓抑制期的血小板（46.71±10.58）×109/L，网织血小板（5.77±3.58）×109/L；而骨髓恢复期的血小板（51.34±11.20）×109/L，网织血小板（8.40±3.95）×109/L；两个不同骨髓时期的血小板变化不具有统计学意义（t=1.85，P=0.068），而网织血小板变化具有统计学意义（t=3.04，P=0.003）。见表1。 3 讨论
吉西他滨的剂量限制性毒性为血小板减少，临床上治疗化疗相关血小板减少的方法是输注血小板和作用于巨核细胞系的刺激因子，费用高昂，疗效不确切。寻找有效的预测指标指导血小板减少的诊治具有重要意义[1]。网织血小板是骨髓巨核细胞增殖成熟释放入外周血的最初细胞，网织血小板的检测方法主要有骨髓穿刺涂片观察巨核细胞、可溶性血小板糖盏蛋白免疫放射分析、外周血平均血小板体积检测、外周血网织血小板计数等。全自动血细胞分析仪与流式细胞仪检测网织血小板结果相关性好，重复性前者高于后者，且具有较低的批内差异（<10%），在检测网织血小板方面优于流式细胞仪[4-6]。通过简单且非创伤性手段检测网织血小板水平可预测骨髓血小板造血功能[7-8]。造血系统疾病引起血小板减少的患者通过骨髓检查发现外周血网织血小板比例与骨髓巨核细胞增生和释放入血成正相关[2-3]。在接受造血干细胞移植的患者中网织血小板比例升高比血小板早，并且接受外周血干细胞移植的患者网织血小板比例最高峰比接受骨髓移植的患者更高[9]。
本实验入组38例接受吉西他滨联合顺铂的实体瘤患者，检测骨髓抑制期和恢复期的外周血血小板、网织血小板的绝对计数发现，网织血小板计数在骨髓恢复期时明显高于骨髓抑制期，而血小板计数的变化差异无统计学意义，因此，网织血小板比血小板更早反映骨髓中巨核细胞的增生状况。曹永献等比较25例急性非淋巴细胞白血病患者化疗前后血小板及网织血小板的变化，发现骨髓恢复期的网织血小板明显高于骨髓抑制期，提示网织血小板比血小板能更好反应骨髓恢复功能[10]。急性白血病患者网织血小板比例和绝对值低于健康者，经治疗达到临床缓解的急性白血病患者网织血小板比例和绝对值恢复正常，网织血小板比例和绝对值能反映骨髓血小板生成情况，且比血小板计数更加灵敏，可作为急性白血病治疗过程中的监控指标[11]。Wang等[12]发现在化疗后血小板减少的患者中，网织血小板成熟指数在骨髓恢复的阳性预测值和阴性预测值分别为82%和91%。来自日本学者研究显示在血小板升高之前网织血小板出现最低期和最高期，并且在最低期时网织血小板水平比血小板更低，而在最高期比血小板更高[13]。
因此，在接受吉西他滨联合顺铂化疗的实体瘤中，外周血网织血小板比血小板能更早预测骨髓巨核细胞系的恢复变化。
[参考文献]
[1] DeVita，Vincent T，Lawrence，et al.Cancer：Principles and Practice of Oncology，9th Edition[M]. Philadelphia，PA：Lippincott Williams & Wilkins，2010：398-399.
[2] Rinder HM，Munz UJ，Ault KA， et al. Reticulated platelets in the evaluation of thrombopoietic disorders[J]. Archives of Pathology & Laboratory Medicine，1993，117（6）：606.
[3] Macchi I，Chamlian V，Sadoun A，et al.Comparison of reticulated platelet count and mean platelet volume determination in the evaluation of bone marrow recovery after aplastic chemotherapy[J].European Journal of Haematology，2002，69（3）：152-157.
[4] 王賢，夏永泉，生媛，等. SYSTEM XE-2100 全自动血细胞分析仪与流式细胞仪检测网织血小板结果比较[J].中国卫生检验杂志，2009，18（12）：2807.
[5] 蔡早育， 戴伟良. XE-5000 检测网织血小板在血液病中的临床应用[J].检验医学与临床，2013，10（1）：27-28.
[6] Salvagno GL，Montagnana M，Degan M，et al.Evaluation of platelet turnover by flow cytometry[J]. Platelets， 2006，17（3）：170-177.
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[8] Briggs C，Harrison P，Machin SJ.Continuing developments with the automated platelet count[J]. International Journal of Laboratory Hematology，2007，29（2）：77-91.
[9] Richards EM，Baglin TP. Quantitation of reticulated platelets： methodology and clinical application[J]. British Journal of Haematology，1995，91（2）：445-451.
[10] 曹永献， 肖淑欣， 姚远， 等.网织血小板对急性非淋巴细胞性白血病化疗患者骨髓功能恢复的评价作用[J].山东医药，2006，46（11）：6-7.
[11] 柴晓静，张晓薇，陆莉，等.网织血小板在急性白血病中的检测和临床意义[J].国际检验医学杂志，2013，33（18）： 2194-2195.
[12] Wang C，Smith BR，Ault KA，et al.Reticulated platelets predict platelet count recovery following chemotherapy[J].Transfusion，2002，42（3）：368-374.
[13] Abe Y，Wada H，Sakakura M，et al.Usefulness of fully automated measurement of reticulated platelets using whole blood[J].Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis，2005，11（3）：263-270.
（收稿日期：2014-03-31）