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摘要：前列腺素E1（Prostaglandin E1，PGE1）源自20碳脂肪酸，其较早被用于治疗肝硬化，近年来，关于PGE1对不同情况下肝脏功能及肝细胞凋亡影响的研究越来越引人注目。
关键词：前列腺素E1 肝细胞
前列腺素E1（Prostaglandin E1，PGE1）源自20碳脂肪酸，几乎所有体内细胞（包括Kupffer细胞）都可以产生内源性前列腺素，它能在炎症中介导机体发生疼痛、发热、充血水肿等。PGE1作为一种改善肝脏血流的药物，在动物实验研究证明它可以促进肝细胞再生，防止实验性肝损伤，对肝细胞膜具有稳定和保护作用[1]。
关于PGE1的对肝脏的保护作用主要表现为：①稳定肝细胞膜、线粒体膜、溶酶体膜：动物实验和临床研究均表明，PGE1通过减少自由基的生成起到抗脂质过氧化作用，从而稳定质膜。将肝癌术后患者分为对照组和PGE1组。PGE1组血清α谷胱甘肽s-转移酶、总胆红素明显降低，还原型谷胱甘肽、环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosohate，cAMP）、胆汁还原型谷胱甘肽显著升高。：②改善肝脏微循环 通过对大鼠离体肝脏进行灌注，分析利多卡因药代动力学。与对照组比较，去甲肾上腺素可升高利多卡因时间浓度曲线下面积，降低利多卡因清除率和清除率常数。PGE1可显著改善利多卡因代谢率、 清除率和清除率常数。说明PGE1可以改善肝脏微循环。③增加能量代谢，促进蛋白质合成：通过31P-磁共振波谱学研究PGE1对大鼠肝缺血性损伤的保护作用，分为I组（对照组）、Ⅱ组（解除血管夹后持续静脉灌注PGE1组）、Ⅲ组（修复血管后持续静脉灌注PGE1，结果表明PGE1可增加肝脏能量代谢和蛋白质合成。④调节细胞因子：TNF-α在PGE1对D-半乳糖致肝损伤保护中所起的作用。D-半乳糖可增加肝提取物中TNF-α浓度（0.133±0.0070pg/μg protein vs 0.116±0.0005 pg/μg protein，P<0.05），预先给予PGE1使得TNF-α浓度更高（0.230 ±0.0033 pg/μg protein），明显超过单纯给予D-半乳糖组的肝提取物中TNF-α浓度（P<0.05）。血清中TNF-α也呈相同改变。说明PGE1通过调节TNF-α浓度减轻D-半乳糖致肝损伤。⑤抑制细胞间相互作用 ：复制肝缺血性损伤大鼠模型，根据门静脉灌注的不同将动物分为3组：非灌注组、林格氏溶液组和PGE1组。灌注后30min，各组黏附于肝窦的白细胞分别为 53.5±12.4 mm2、 54.8±10.9 mm2、28.5±8.0 mm2，白细胞速率各组依次为0.20±0.06mm/s、0.30±0.05mm/s、0.50±0.03mm/s，肝窦灌注率各组逐次为75.5%±2.05%、80.6%±5.07%、98.5%±2.98%，PGE1组与其它两组存在明显差异（P<0.05）。受损细胞在PGE1组（25.5±10.8 mm2） 明显低于其他两组 （60.1±15.2 mm2，66.9±17.8mm2 ，P<0.05）。免疫组化显示，PGE1可明显抑制肝窦表达细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）。提示PGE1通过抑制白细胞-内皮细胞相互作用来减轻肝脏缺血再灌注引起的肝脏微循环障碍。近年来，关于PGE1对不同情况下肝脏功能及肝细胞凋亡影响的研究越来越引人注目。
⒈PGE1对肝脏移植的保护作用
早在二十世纪末Merion就应用双盲随机回顾性分析了300位肝移植患者的临床资料，发现PGE1能缩短肝移植患者的重症监护时间及住院时间，明显降低整体医疗费用。就24位肝移植手术末出现灌注不足或胆汁分泌匮乏的患者以及16位术后24小时内出现转氨酶升高和胆汁分泌减少的患者予PGE1（0.01mμg/kgmin～0.01mμg/kg？min）治疗，测定治疗初以及48小时内每6小时的ALT、AST、活化部分凝血酶原时间、国际标准化比值、胆红素、肌酐/尿素氮和氧合指数水平，结果显示，AST、活化部分凝血酶原时间和国际标准化比值明显下降（P<0.05），而尿素氮明显下降（P<0.001），同时，氧合指数水平明显上升（P<0.001）。这表明PGE1能有效地治疗治疗肝移植后原发性无功能。同样也认为PGE1能有效地治疗治疗肝移植后原发性无功能，对肝脏其保护作用。此外，PGE1还能明显延长动物的无肝期、明显降低肝移植后原发性肝无功能的发生率及转氨酶水平。其作用机制主要为：①降低细胞膜的微粘度，改善流动性和微循环，减少中性粒细胞在肝窦中的聚集，并通过减少细胞间黏附分子-21在内皮细胞上的表达，从而抑制中性粒细胞与Kupffer细胞及内皮细胞的黏附，改善微循环。②直接提高细胞内cAMP水平而抑制TNF-α的合成与释放。
⒉ PGE1对肝脏缺血/再灌注的保护作用
据报道PGE1、细胞粘附分子抗体及中性粒细胞抗体对肝脏缺血再灌注均有保护作用，且无明显差异之后，国内外应用PGE1治疗肝缺血/再灌注损伤的报告越来越多[2]。Hafez用狗复制了缺血再灌注模型，并通过门静脉用PGE1（0.02m g/kgmin）处理试验组，对照组仅用等量林格氏液，结果表明PGE1能明显降低肝脏在缺血再灌注时的肝细胞变性，降低汇管区细胞间粘附分子-1、窦状隙血管细胞粘附分子-1以及汇管区选择蛋白-P、选择蛋白-E的表达，表明PGE1可以通过下调细胞间粘附分子-1、血管细胞粘附分子-1、选择蛋白-P和选择蛋白-E减轻缺血再灌注对肝脏的损伤。在肝细胞体外培养试验中，证实PGE1能够降低肝细胞在缺氧再灌注环境下乳酸脱氢酶的分泌，提高肝细胞的存活能力。Ma等[14]试验显示：PGE1组ALT、AST水平明显低于缺血再灌注组（P<0.01），单核细胞趋化蛋白-1的mRNA和蛋白表达水平TNF-α和IL-1的水平显著高于缺血再灌注组，差异具有统计学意义（P<0.05），表明PGE1在一定程度上可以抑制Kupffer细胞活化、减低TNF-α和IL-1释放并增强单核细胞趋化蛋白-1的表达而保护肝细胞免受缺氧再灌注的损伤。 ⒊ PGE1对肝部切除残肝的保护作用
在大鼠肝脏95%切除模型中，PGE1对残肝具有明显的保护作用。Shinji等发现30只大鼠中仅9只PGE1处理大鼠存活，而所有对照组大鼠均在术后96小时内死亡[3]。检测指标显示： ①PGE1在术后24小时内显著抑制ALT的释放并缓解透明质酸的升高；②组织学检查显示，对照组中肝细胞空泡化和核固缩明显，而PGE1处理组肝细胞增生活跃；③在术后24小时内，对照组残肝肝细胞内热休克蛋白-70表达缺乏，而PGE1处理组残肝肝细胞内热休克蛋白-70在术后24小时内表达并积聚，存活肝细胞的细胞核中存在大量热休克蛋白-70表达。这表明PGE1可能通过上调热休克蛋白-70的产生而防止大鼠肝脏95%切除术后的急性肝功能衰竭的发生，并提高术后大鼠的生存率。Ishibe等认为在95%肝切除大鼠模型中应用PGE1能抑制残肝细胞凋亡、刺激其增殖。他们在实验中发现使用PGE1组肝切除术后Ki67的阳性细胞计数显着增加，末端脱氧核苷酸转移酶末端标记阳性细胞数显着降低，Bcl-xL、细胞周期蛋白C和细胞周期蛋白D1的表达水平大大增加，且生存率（26.6%）明显升高，而对照组中的所有大鼠均在60小时内死亡。这说明95%肝切除大鼠模型中PGE1确能够抑制残肝的肝细胞凋亡，并刺激肝细胞的增殖。在临床实验中，据报道：在肝癌合并肝硬化患者围手术期中应用PGE1能够抑制其腹腔镜微波固化治疗术后胆红素水平的升高并保持凝血酶原时间，起到保护肝功能的作用。
⒋ PGE1对体外培养肝细胞的保护作用
通过体外缺氧再灌注模型培养肝窦内皮细胞的研究揭示：PGE1抑制肝窦内皮细胞诱导型一氧化氮合酶表达并下调NO的生成，同时抑制肝窦内皮细胞基质金属蛋白酶-2的释放，从而缺氧再灌注引起的肝窦内皮细胞的凋亡。随后Fouad等阐述了PGE1通过诱导核转录因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）依赖性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达对D -氨基半乳糖导致的培养大鼠肝细胞的凋亡起到保护作用。在人原代肝细胞培养中，在D-氨基半乳糖导致的细胞毒性前及早期，PGE1通过持续刺激核转录因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）依赖性一氧化氮合酶-2（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达及蛋白质亚硝基化减轻D-氨基半乳糖导致的细胞凋亡和坏死。
综上所述，PGE1对多种情况下的肝细胞凋亡具有一定的抑制作用，对肝脏起到保护作用。而瘀胆时肝发生细胞坏死并不多见，其常见的病理形态学改变为细胞凋亡（Apoptosis），这提示PGE1对梗阻性黄疸时的肝细胞凋亡可能具有一定的抑制作用[4]。梗阻性黄疸是临床工作尤其是外科的常见病与多发病，其导致的结果不仅是胆道阻塞、消化功能不良，更严重的是肝功能的损害，目前针对阻塞性黄疸的治疗除手术解除胆道梗阻外，虽有文献报道抗凝血酶-Ⅲ对胆管结扎大鼠的肝细胞凋亡具有抑制作用，但是其施加的药物并非临床用药，其安全性和可靠性值得怀疑，其临床应用的可能性尚需商榷，严重影响了其研究成果的价值，前列腺素对梗阻性黄疸导致的肝细胞凋亡值得进一步研究[5]。
参考文献：
[1] 巫林伟，郭志勇，邰强等. 前列腺素E1对脑死亡大鼠供肝微循环的保护作用[J]. 中国组织上程研究与临床康复，2010，14（53）：9905-9908.
[2] 杨静. 用前列腺素E1治疗肝硬化的效果分析[J]. 当代医药论丛，2014，12（21）：223.
[3] 邓国雄. 肝硬化治疗中前列腺素E，的应用效果观察[J]. 中外医学研究，2014，12（3）：23-24.
[4] 汤海. 前列腺素E1治疗肝硬化临床观察[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2014，35（7）：1013-1014.
[5] 冯兴华，施琳琳. 前列腺素E1治疗肝硬化的临床疗效及安全性评价[J]. 中国生化药物杂志，2014，34（3）：88-90.
关键词：前列腺素E1 肝细胞
前列腺素E1（Prostaglandin E1，PGE1）源自20碳脂肪酸，几乎所有体内细胞（包括Kupffer细胞）都可以产生内源性前列腺素，它能在炎症中介导机体发生疼痛、发热、充血水肿等。PGE1作为一种改善肝脏血流的药物，在动物实验研究证明它可以促进肝细胞再生，防止实验性肝损伤，对肝细胞膜具有稳定和保护作用[1]。
关于PGE1的对肝脏的保护作用主要表现为：①稳定肝细胞膜、线粒体膜、溶酶体膜：动物实验和临床研究均表明，PGE1通过减少自由基的生成起到抗脂质过氧化作用，从而稳定质膜。将肝癌术后患者分为对照组和PGE1组。PGE1组血清α谷胱甘肽s-转移酶、总胆红素明显降低，还原型谷胱甘肽、环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosohate，cAMP）、胆汁还原型谷胱甘肽显著升高。：②改善肝脏微循环 通过对大鼠离体肝脏进行灌注，分析利多卡因药代动力学。与对照组比较，去甲肾上腺素可升高利多卡因时间浓度曲线下面积，降低利多卡因清除率和清除率常数。PGE1可显著改善利多卡因代谢率、 清除率和清除率常数。说明PGE1可以改善肝脏微循环。③增加能量代谢，促进蛋白质合成：通过31P-磁共振波谱学研究PGE1对大鼠肝缺血性损伤的保护作用，分为I组（对照组）、Ⅱ组（解除血管夹后持续静脉灌注PGE1组）、Ⅲ组（修复血管后持续静脉灌注PGE1，结果表明PGE1可增加肝脏能量代谢和蛋白质合成。④调节细胞因子：TNF-α在PGE1对D-半乳糖致肝损伤保护中所起的作用。D-半乳糖可增加肝提取物中TNF-α浓度（0.133±0.0070pg/μg protein vs 0.116±0.0005 pg/μg protein，P<0.05），预先给予PGE1使得TNF-α浓度更高（0.230 ±0.0033 pg/μg protein），明显超过单纯给予D-半乳糖组的肝提取物中TNF-α浓度（P<0.05）。血清中TNF-α也呈相同改变。说明PGE1通过调节TNF-α浓度减轻D-半乳糖致肝损伤。⑤抑制细胞间相互作用 ：复制肝缺血性损伤大鼠模型，根据门静脉灌注的不同将动物分为3组：非灌注组、林格氏溶液组和PGE1组。灌注后30min，各组黏附于肝窦的白细胞分别为 53.5±12.4 mm2、 54.8±10.9 mm2、28.5±8.0 mm2，白细胞速率各组依次为0.20±0.06mm/s、0.30±0.05mm/s、0.50±0.03mm/s，肝窦灌注率各组逐次为75.5%±2.05%、80.6%±5.07%、98.5%±2.98%，PGE1组与其它两组存在明显差异（P<0.05）。受损细胞在PGE1组（25.5±10.8 mm2） 明显低于其他两组 （60.1±15.2 mm2，66.9±17.8mm2 ，P<0.05）。免疫组化显示，PGE1可明显抑制肝窦表达细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）。提示PGE1通过抑制白细胞-内皮细胞相互作用来减轻肝脏缺血再灌注引起的肝脏微循环障碍。近年来，关于PGE1对不同情况下肝脏功能及肝细胞凋亡影响的研究越来越引人注目。
⒈PGE1对肝脏移植的保护作用
早在二十世纪末Merion就应用双盲随机回顾性分析了300位肝移植患者的临床资料，发现PGE1能缩短肝移植患者的重症监护时间及住院时间，明显降低整体医疗费用。就24位肝移植手术末出现灌注不足或胆汁分泌匮乏的患者以及16位术后24小时内出现转氨酶升高和胆汁分泌减少的患者予PGE1（0.01mμg/kgmin～0.01mμg/kg？min）治疗，测定治疗初以及48小时内每6小时的ALT、AST、活化部分凝血酶原时间、国际标准化比值、胆红素、肌酐/尿素氮和氧合指数水平，结果显示，AST、活化部分凝血酶原时间和国际标准化比值明显下降（P<0.05），而尿素氮明显下降（P<0.001），同时，氧合指数水平明显上升（P<0.001）。这表明PGE1能有效地治疗治疗肝移植后原发性无功能。同样也认为PGE1能有效地治疗治疗肝移植后原发性无功能，对肝脏其保护作用。此外，PGE1还能明显延长动物的无肝期、明显降低肝移植后原发性肝无功能的发生率及转氨酶水平。其作用机制主要为：①降低细胞膜的微粘度，改善流动性和微循环，减少中性粒细胞在肝窦中的聚集，并通过减少细胞间黏附分子-21在内皮细胞上的表达，从而抑制中性粒细胞与Kupffer细胞及内皮细胞的黏附，改善微循环。②直接提高细胞内cAMP水平而抑制TNF-α的合成与释放。
⒉ PGE1对肝脏缺血/再灌注的保护作用
据报道PGE1、细胞粘附分子抗体及中性粒细胞抗体对肝脏缺血再灌注均有保护作用，且无明显差异之后，国内外应用PGE1治疗肝缺血/再灌注损伤的报告越来越多[2]。Hafez用狗复制了缺血再灌注模型，并通过门静脉用PGE1（0.02m g/kgmin）处理试验组，对照组仅用等量林格氏液，结果表明PGE1能明显降低肝脏在缺血再灌注时的肝细胞变性，降低汇管区细胞间粘附分子-1、窦状隙血管细胞粘附分子-1以及汇管区选择蛋白-P、选择蛋白-E的表达，表明PGE1可以通过下调细胞间粘附分子-1、血管细胞粘附分子-1、选择蛋白-P和选择蛋白-E减轻缺血再灌注对肝脏的损伤。在肝细胞体外培养试验中，证实PGE1能够降低肝细胞在缺氧再灌注环境下乳酸脱氢酶的分泌，提高肝细胞的存活能力。Ma等[14]试验显示：PGE1组ALT、AST水平明显低于缺血再灌注组（P<0.01），单核细胞趋化蛋白-1的mRNA和蛋白表达水平TNF-α和IL-1的水平显著高于缺血再灌注组，差异具有统计学意义（P<0.05），表明PGE1在一定程度上可以抑制Kupffer细胞活化、减低TNF-α和IL-1释放并增强单核细胞趋化蛋白-1的表达而保护肝细胞免受缺氧再灌注的损伤。 ⒊ PGE1对肝部切除残肝的保护作用
在大鼠肝脏95%切除模型中，PGE1对残肝具有明显的保护作用。Shinji等发现30只大鼠中仅9只PGE1处理大鼠存活，而所有对照组大鼠均在术后96小时内死亡[3]。检测指标显示： ①PGE1在术后24小时内显著抑制ALT的释放并缓解透明质酸的升高；②组织学检查显示，对照组中肝细胞空泡化和核固缩明显，而PGE1处理组肝细胞增生活跃；③在术后24小时内，对照组残肝肝细胞内热休克蛋白-70表达缺乏，而PGE1处理组残肝肝细胞内热休克蛋白-70在术后24小时内表达并积聚，存活肝细胞的细胞核中存在大量热休克蛋白-70表达。这表明PGE1可能通过上调热休克蛋白-70的产生而防止大鼠肝脏95%切除术后的急性肝功能衰竭的发生，并提高术后大鼠的生存率。Ishibe等认为在95%肝切除大鼠模型中应用PGE1能抑制残肝细胞凋亡、刺激其增殖。他们在实验中发现使用PGE1组肝切除术后Ki67的阳性细胞计数显着增加，末端脱氧核苷酸转移酶末端标记阳性细胞数显着降低，Bcl-xL、细胞周期蛋白C和细胞周期蛋白D1的表达水平大大增加，且生存率（26.6%）明显升高，而对照组中的所有大鼠均在60小时内死亡。这说明95%肝切除大鼠模型中PGE1确能够抑制残肝的肝细胞凋亡，并刺激肝细胞的增殖。在临床实验中，据报道：在肝癌合并肝硬化患者围手术期中应用PGE1能够抑制其腹腔镜微波固化治疗术后胆红素水平的升高并保持凝血酶原时间，起到保护肝功能的作用。
⒋ PGE1对体外培养肝细胞的保护作用
通过体外缺氧再灌注模型培养肝窦内皮细胞的研究揭示：PGE1抑制肝窦内皮细胞诱导型一氧化氮合酶表达并下调NO的生成，同时抑制肝窦内皮细胞基质金属蛋白酶-2的释放，从而缺氧再灌注引起的肝窦内皮细胞的凋亡。随后Fouad等阐述了PGE1通过诱导核转录因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）依赖性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达对D -氨基半乳糖导致的培养大鼠肝细胞的凋亡起到保护作用。在人原代肝细胞培养中，在D-氨基半乳糖导致的细胞毒性前及早期，PGE1通过持续刺激核转录因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）依赖性一氧化氮合酶-2（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达及蛋白质亚硝基化减轻D-氨基半乳糖导致的细胞凋亡和坏死。
综上所述，PGE1对多种情况下的肝细胞凋亡具有一定的抑制作用，对肝脏起到保护作用。而瘀胆时肝发生细胞坏死并不多见，其常见的病理形态学改变为细胞凋亡（Apoptosis），这提示PGE1对梗阻性黄疸时的肝细胞凋亡可能具有一定的抑制作用[4]。梗阻性黄疸是临床工作尤其是外科的常见病与多发病，其导致的结果不仅是胆道阻塞、消化功能不良，更严重的是肝功能的损害，目前针对阻塞性黄疸的治疗除手术解除胆道梗阻外，虽有文献报道抗凝血酶-Ⅲ对胆管结扎大鼠的肝细胞凋亡具有抑制作用，但是其施加的药物并非临床用药，其安全性和可靠性值得怀疑，其临床应用的可能性尚需商榷，严重影响了其研究成果的价值，前列腺素对梗阻性黄疸导致的肝细胞凋亡值得进一步研究[5]。
参考文献：
[1] 巫林伟，郭志勇，邰强等. 前列腺素E1对脑死亡大鼠供肝微循环的保护作用[J]. 中国组织上程研究与临床康复，2010，14（53）：9905-9908.
[2] 杨静. 用前列腺素E1治疗肝硬化的效果分析[J]. 当代医药论丛，2014，12（21）：223.
[3] 邓国雄. 肝硬化治疗中前列腺素E，的应用效果观察[J]. 中外医学研究，2014，12（3）：23-24.
[4] 汤海. 前列腺素E1治疗肝硬化临床观察[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2014，35（7）：1013-1014.
[5] 冯兴华，施琳琳. 前列腺素E1治疗肝硬化的临床疗效及安全性评价[J]. 中国生化药物杂志，2014，34（3）：88-90.