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[摘 要]通过对我国药包材管理的变革的梳理，分析药包材登记流程和登记资料要求。为企业实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批提供参考。
[关键词]药包材 关联审评 登记资料
Thinking of contents of the application dossier for evaluation and approval of package materials associated with drug products
[Abstract]Based on the management of package materials in change， analysis of package materials registration process and the application dossiers. Provide the reference for implement evaluation and approval of package materials associated with drug products for the enterprise
[Key words]package materials； associated evaluation ； application dossier
中图分类号：P58 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）37-0284-02
1. 我国药包材管理模式变革
我国对药包材的管理经历了曲折的发展过程，早在1981年原国家医药管理局颁布了《药品包装管理办法（试行）》，开始对药品生产企业的包装岗位进行了规定。1992年原国家医药管理局颁布了《药品包装用材料、容器生产管理办法（试行）》（局令第10号），正式开始实行生产许可证制度。随着体制改革不断深化，2000年原国家食品药品监督管理局颁布局令第21号《药品包装用材料、容器管理办法（暂行）》。之后，2004年颁布局令第13号《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（以下简称“13号令”）。药包材注册管理一直执行到2015年。
2015年，国务院印发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发【2015】44号），吹响药品审评审批改革的冲锋号，规定实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。随着国家药品医疗器械审评审批制度改革的推进，药包材由注册管理模式变为关联审评审批模式。
2. 药包材登记的流程
原国家食品药品监督管理总局先后发布《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号）和《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号）要求，药品审评中心已经建立药包材登记平台与数据库，申请人在药审中心网站申请账户，登陆“申请人之窗”填写品种信息，将登记资料（含登记表）交至药审中心，药审中心在收到资料后进行完整性审查，时限为5个工作日。资料不全，则一次性告知申请人所需补正资料；资料符合要求的，获得登记号，待关联药品制剂提出注册申请后，一并审评。见图1示：
图1 药包材登记流程图
3. 药包材登记资料要求
本文主要针对《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号）中的药包材资料要求进行分析，与13号令对比，主要有以下几方面存在较大变化：
3.1产品分类
13号令将药包材分为11个类别：输液瓶（袋、膜及配件）；安瓿；药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）；药用胶塞；药用预灌封注射器；药用滴眼（鼻、耳）剂瓶（管）； 药用硬片（膜）；药用铝箔；药用软膏管（盒）；药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）；药用干燥剂。
随着关联审评的实施，《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号）对实行关联审评审批的药包材范围做出了规定：
根据制剂类别、剂型、包装系统、包装组件四个层次，对药包材范围做出详细的划分。制剂类别分为，以制剂类别为经口鼻吸入制剂为例，剂型分为气雾剂、喷雾剂、粉雾剂，包装系统为吸入制剂密闭系统，包装组件包含罐（筒）、阀门。
此次药包材分类，是基于制剂的风险管理原则制定的，结合药包材拟用于制剂的给药途径、包装系统、药包材配件组成，进行了细化。此分类为今后药包材和药品的开发提供思路。与13号令分类相比，更为系统、详尽。
3.2登记资料要求
通过13号令注册申报资料要求实施过程中的总结，此次制定的登记资料要求，涵盖药包材整个研发过程，是更为完整的研究资料。
3.2.1 企业基本信息
此部分资料要求提供企业名称、注册地址信息，还要求提供生产厂名称、生产地址，以防出现同企业多生产厂的情况出现；还要求提供研究资料保存资质；为审评过程中，可能提出的现场核查提供准确信息，也为研究资料的可追溯提供依据。
3.2.2 药包材基本信息
要求从药包材名称类型、包装组件、配方、基本特征、境内外批准及使用情况、国家标准以及境内外药典收载情况等六个方面详细阐述此品种的基本情况，为后续生产研究、质量研究等資料提供基本依据。
3.2.3 生产信息
要求提供生产工艺和过程控制、物料控制、关键步骤和半成品的控制、工艺验证和评价四方面资料，阐述整个生产工艺开发过程，提供足够生产工艺研究资料以证明生产工艺能稳定生产出符合质量要求的包材。
3.2.4 质量控制
提供质量标准、分析方法的验证、质量标准制定依据三部分资料。根据药包材产品种类及其适用剂型的不同，需包含药包材安全性、保护性、功能性的相关检测指标。详细阐述该药包材整个质量研究过程，总结分析整个质量标准项目、方法、限度的制定过程，以证明质量标准的合理。 3.2.5 批检验报告
要求提供不少于三批连续生产样品的检验报告，可以为企业自检，也可以委托有资质单位进行检测。
3.2.6 稳定性研究
需提供药包材自身的稳定性研究资料，并且提供药包材的包装选择依据；同时要考虑保护性、相容性、安全性与功能性等特性。通过设计合理的稳定性研究，以证明药包材的稳定性良好。
3.2.7 安全性和相容性研究
对于风险等级较高的药包材，新材料，新结构，新用途的药包材和用于吸入制剂、注射剂和眼用制剂的药包材，需按照要求提供安全性资料。通过文献调研和试验研究，提供其可提取物和潜在迁移物信息，以备制剂企业评估药包材和药品的相容性研究；证明药包材与该制剂产品是否相容。
4. 结语
药包材作为药品不可或缺的组成部分，其质量直接影响药品的质量。药包材与药品的关联审评政策的实施，影响药包材研发生产和行业的发展，使得药包材生产企业与药品生产企业联系更加紧密；并将使得药包材生产企业管理理念更加科学，激发药包材企业创新活力，满足药品生产企业的研发生产需求，为医药产业持续健康发展提供新动能。
参考文献
[1]CFDA.国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 国发〔2015〕44号[EB /OL].（2015-08-18）[2018-03-25]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0056/126821.html
[2]CFDA.中共中央辦公厅 国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[EB /OL].（2017-10-08）[2018-03-25].http：//www.cfda.gov.cn/WS01/CL1747/178283.html
[3]CFDA.总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年134号） [EB/OL].（2016-08-09）[2018-03-25].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/162540.html
[4]CFDA.总局关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告（2016年155号） [EB/OL].（2016-11-28）[2018-03-25]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/166791.html
[5]CFDA.总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号）[EB/OL].（2017-11-30）[2018-03-25].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/217747.html
[6]直接接触药品的包装材料和容器管理办法[S].国家食品药品监督管理局令第13号，2004.
[7]任连杰，马玉楠，蒋 煜，余 欢，张凌超.对药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项公告的解读与思考[J].中国新药杂志，2017，26（19） ： 2261-2265.
[8]任连杰，马玉楠，蒋 煜，张凌超.对药用辅料与药品关联审评审批申报资料要求的解读与思考[J].中国新药杂志，2017，26（18） ：2128-2135.
作者简介：
许宁波，硕士研究生；研究方向：药事管理 ；
*通讯作者：陈玉文，教授，博士生导师；
[关键词]药包材 关联审评 登记资料
Thinking of contents of the application dossier for evaluation and approval of package materials associated with drug products
[Abstract]Based on the management of package materials in change， analysis of package materials registration process and the application dossiers. Provide the reference for implement evaluation and approval of package materials associated with drug products for the enterprise
[Key words]package materials； associated evaluation ； application dossier
中图分类号：P58 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）37-0284-02
1. 我国药包材管理模式变革
我国对药包材的管理经历了曲折的发展过程，早在1981年原国家医药管理局颁布了《药品包装管理办法（试行）》，开始对药品生产企业的包装岗位进行了规定。1992年原国家医药管理局颁布了《药品包装用材料、容器生产管理办法（试行）》（局令第10号），正式开始实行生产许可证制度。随着体制改革不断深化，2000年原国家食品药品监督管理局颁布局令第21号《药品包装用材料、容器管理办法（暂行）》。之后，2004年颁布局令第13号《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（以下简称“13号令”）。药包材注册管理一直执行到2015年。
2015年，国务院印发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发【2015】44号），吹响药品审评审批改革的冲锋号，规定实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。随着国家药品医疗器械审评审批制度改革的推进，药包材由注册管理模式变为关联审评审批模式。
2. 药包材登记的流程
原国家食品药品监督管理总局先后发布《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号）和《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号）要求，药品审评中心已经建立药包材登记平台与数据库，申请人在药审中心网站申请账户，登陆“申请人之窗”填写品种信息，将登记资料（含登记表）交至药审中心，药审中心在收到资料后进行完整性审查，时限为5个工作日。资料不全，则一次性告知申请人所需补正资料；资料符合要求的，获得登记号，待关联药品制剂提出注册申请后，一并审评。见图1示：
图1 药包材登记流程图
3. 药包材登记资料要求
本文主要针对《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号）中的药包材资料要求进行分析，与13号令对比，主要有以下几方面存在较大变化：
3.1产品分类
13号令将药包材分为11个类别：输液瓶（袋、膜及配件）；安瓿；药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）；药用胶塞；药用预灌封注射器；药用滴眼（鼻、耳）剂瓶（管）； 药用硬片（膜）；药用铝箔；药用软膏管（盒）；药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）；药用干燥剂。
随着关联审评的实施，《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号）对实行关联审评审批的药包材范围做出了规定：
根据制剂类别、剂型、包装系统、包装组件四个层次，对药包材范围做出详细的划分。制剂类别分为，以制剂类别为经口鼻吸入制剂为例，剂型分为气雾剂、喷雾剂、粉雾剂，包装系统为吸入制剂密闭系统，包装组件包含罐（筒）、阀门。
此次药包材分类，是基于制剂的风险管理原则制定的，结合药包材拟用于制剂的给药途径、包装系统、药包材配件组成，进行了细化。此分类为今后药包材和药品的开发提供思路。与13号令分类相比，更为系统、详尽。
3.2登记资料要求
通过13号令注册申报资料要求实施过程中的总结，此次制定的登记资料要求，涵盖药包材整个研发过程，是更为完整的研究资料。
3.2.1 企业基本信息
此部分资料要求提供企业名称、注册地址信息，还要求提供生产厂名称、生产地址，以防出现同企业多生产厂的情况出现；还要求提供研究资料保存资质；为审评过程中，可能提出的现场核查提供准确信息，也为研究资料的可追溯提供依据。
3.2.2 药包材基本信息
要求从药包材名称类型、包装组件、配方、基本特征、境内外批准及使用情况、国家标准以及境内外药典收载情况等六个方面详细阐述此品种的基本情况，为后续生产研究、质量研究等資料提供基本依据。
3.2.3 生产信息
要求提供生产工艺和过程控制、物料控制、关键步骤和半成品的控制、工艺验证和评价四方面资料，阐述整个生产工艺开发过程，提供足够生产工艺研究资料以证明生产工艺能稳定生产出符合质量要求的包材。
3.2.4 质量控制
提供质量标准、分析方法的验证、质量标准制定依据三部分资料。根据药包材产品种类及其适用剂型的不同，需包含药包材安全性、保护性、功能性的相关检测指标。详细阐述该药包材整个质量研究过程，总结分析整个质量标准项目、方法、限度的制定过程，以证明质量标准的合理。 3.2.5 批检验报告
要求提供不少于三批连续生产样品的检验报告，可以为企业自检，也可以委托有资质单位进行检测。
3.2.6 稳定性研究
需提供药包材自身的稳定性研究资料，并且提供药包材的包装选择依据；同时要考虑保护性、相容性、安全性与功能性等特性。通过设计合理的稳定性研究，以证明药包材的稳定性良好。
3.2.7 安全性和相容性研究
对于风险等级较高的药包材，新材料，新结构，新用途的药包材和用于吸入制剂、注射剂和眼用制剂的药包材，需按照要求提供安全性资料。通过文献调研和试验研究，提供其可提取物和潜在迁移物信息，以备制剂企业评估药包材和药品的相容性研究；证明药包材与该制剂产品是否相容。
4. 结语
药包材作为药品不可或缺的组成部分，其质量直接影响药品的质量。药包材与药品的关联审评政策的实施，影响药包材研发生产和行业的发展，使得药包材生产企业与药品生产企业联系更加紧密；并将使得药包材生产企业管理理念更加科学，激发药包材企业创新活力，满足药品生产企业的研发生产需求，为医药产业持续健康发展提供新动能。
参考文献
[1]CFDA.国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 国发〔2015〕44号[EB /OL].（2015-08-18）[2018-03-25]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0056/126821.html
[2]CFDA.中共中央辦公厅 国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[EB /OL].（2017-10-08）[2018-03-25].http：//www.cfda.gov.cn/WS01/CL1747/178283.html
[3]CFDA.总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年134号） [EB/OL].（2016-08-09）[2018-03-25].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/162540.html
[4]CFDA.总局关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告（2016年155号） [EB/OL].（2016-11-28）[2018-03-25]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/166791.html
[5]CFDA.总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号）[EB/OL].（2017-11-30）[2018-03-25].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/217747.html
[6]直接接触药品的包装材料和容器管理办法[S].国家食品药品监督管理局令第13号，2004.
[7]任连杰，马玉楠，蒋 煜，余 欢，张凌超.对药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项公告的解读与思考[J].中国新药杂志，2017，26（19） ： 2261-2265.
[8]任连杰，马玉楠，蒋 煜，张凌超.对药用辅料与药品关联审评审批申报资料要求的解读与思考[J].中国新药杂志，2017，26（18） ：2128-2135.
作者简介：
许宁波，硕士研究生；研究方向：药事管理 ；
*通讯作者：陈玉文，教授，博士生导师；