论文部分内容阅读
【摘要】肺动脉高压（pulmonary hypertension， PH）是由已知或未知原因引起肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，存在肺循环障碍与右心高负荷，可导致右心衰竭甚至死亡。由于其患病率高、死亡率高、治疗棘手，被称之为“肺血管的癌症”。由钟南山院士领导的广州呼吸疾病研究所，下设肺血管病学组，是国内一流的肺血管病诊疗及研究中心。该研究团队在学科带头人王健教授的带领下，多年来专注于肺动脉高压的发病机制和药物治疗研究。该团队最新的研究发现，从天然植物丹参中提取分离的单体化学药物丹参酮IIA对肺动脉高压具有确切的治疗作用，有望成为肺动脉高压治疗的新选择。
【关键词】肺动脉高压；丹参酮IIA
肺动脉高压（pulmonary hypertension， PH）是由已知或未知原因引起肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，存在肺循环障碍与右心高负荷，可导致右心衰竭甚至死亡。肺动脉高压在临床常见，是严重危害人民健康的医疗保健问题。主要症状为呼吸困难、胸痛、晕厥、疲乏、咯血、声嘶等，确诊肺动脉高压还需经过体征、心电图、胸片、心脏超声、右心导管等辅助检查，其中右心导管检查被称为肺动脉高压诊断的“金标准”。根据发病原因，肺动脉高压可分为动脉性肺动脉高压、左心疾病相关性肺动脉高压、肺部疾病和（或）低氧相关性肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压及其他未明或多种机制导致的肺动脉高压等五大类型（第五届世界肺动脉高压大会?2013年?尼斯）。在我国，虽然还没有关于肺动脉高压或肺血管疾病的大规模流行病学数据，但我国肺心病的患病率为0.47%，而我国40岁以上人群患慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患病率8.2%，大部分COPD患者最终经肺动脉高压进展为肺心病。而根据美国国立卫生研究院（NIH）80年代对特发性和家族性肺动脉高压患者的注册登记研究显示，中位生存期仅为2.8年。目前，针对肺动脉高压的治疗药物较少，主要有钙离子通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素等。每月的治疗费用大约要2万到60万，价格昂贵，且疗效有限。因此，肺动脉高压是一种患病率高、死亡率高、治疗棘手的疾病，故被称之为“肺血管的癌症”。
寻找一种价格低廉、有效、安全的肺动脉高压治疗药物成为了医药工作者不懈的追求。由钟南山院士领导的广州呼吸疾病研究所，下设肺血管病学组，是国内一流的肺血管病研究中心。组长王健教授带领研究团队，对肺动脉高压的发病机制和药物治疗进行了多年的深入研究，其中在药物治疗方面首次阐明西地那非（伟哥）治疗肺动脉高压部分分子药理机制，推动了西地那非治疗肺动脉高压的临床应用，该成果得到国内外同行的高度评价，造福广大肺动脉高压患者。
该团队最新的研究发现，从天然植物丹参中提取分离研制而成的单体化学药物丹参酮IIA对肺动脉高压具有良好的治疗作用。丹参酮IIA磺酸钠注射液（STS，Sodium Tanshinone IIA Sulfonate），是由上海第一生化药业有限公司研制生产，是国内唯一的丹参类单体化学药物。药理学研究报道STS具有广泛的生理活性，包括抗炎抑菌作用，清除自由基与抗氧化作用，保肝及改善肝功能，保护脊髓背角神经元作用，保护肾小管的正常结构和延缓肾间质纤维化，抗癌，改善血循环等。在心脑血管方面，具有改善冠状动脉血循环作用，血管内皮细胞修复作用，抗动脉粥样硬化形成作用，抗心肌肥厚作用，防治糖尿病的并发症，广泛应用于包括心脑血管在内的多种疾病的治疗。[1]临床应用超过10年，治疗超过400万患者，疗效确切，安全可靠。
21世纪初，国内出现了关于STS在临床上治疗肺心病及降低肺动脉高压的报道。[2、3、4]2012年，王健教授研究团队在《美国呼吸系统细胞与分子生物学杂志》（影响因子5.12）上发表题为《丹参酮IIA磺酸钠抑制肺动脉高压大鼠模型肺动脉平滑肌细胞经典瞬时受体通道电位蛋白（TRPC）的表达》的文章。[5]首次明确STS对不同的肺动脉高压动物模型具有确切的治疗作用，并阐明了STS降低肺动脉压的机制，主要是通过抑制低氧性/MCT肺动脉高压大鼠模型远端肺动脉平滑肌细胞上TRPC1、TRPC6蛋白表达的上调，抑制钙池操纵性Ca2+内流（SOCE），从而降低细胞内钙离子浓度，达到降低肺动脉压的作用。而STS早已为人熟知的抗氧化、抗炎、改善血流变、抗血管重塑等药理作用，对于降低肺动脉压也起到了一定的辅助作用。
基础研究的成果为进一步的临床研究提供了理论依据。2013年2月，王健研究团队在《胸部疾病杂志》（影响因子1.7）发表题为《丹参酮IIA磺酸钠在肺动脉高压患者中的治疗作用》的临床研究成果。[6]该研究纳入5例不同类型的肺动脉高压住院患者，使用西地那非（20mg tid）治疗至少3个月而没有得到很好的疗效。再改用或加用STS治疗8周的观察里，患者肺动脉压下降范围为14-45毫米汞柱（平均28.6±12.5毫米汞柱），RV（右心室）大小减少范围为0-10（平均，4.2±1.6）。所有患者均表现出6MWD（6分钟步行试验）的提高，从基线值的63米提高到268米（平均138.4±40.7）米，Borg呼吸困难评分从最大值9显著下降到1或0（P = 0.1012），以及WHO功能分级从III 或IV级下降到II级。研究表明，STS对单独使用或联用西地那非治疗的肺动脉高压显著有效，而所有患者均表现出良好的耐受性。该研究得到杂志编委会的重视，同期配发编者按高度评价“该研究作为STS作为治疗肺动脉高压的一种治疗方法安全性和有效性的首个临床研究。为肺动脉高压患者治疗提供了新的选择。” [7]同时建议进行大规模、多中心、对照研究。
阶段性的研究成果给研究者带来了坚定的信心。2013年4月，由广州呼吸疾病研究所牵头主持的大规模临床研究---“丹参酮IIA磺酸钠注射液治疗肺动脉高压全国多中心临床研究”在广州正式启动。该研究组织全国十余家著名三甲医院进行随机、对照、多中心研究，是我国首个具有自主知识产权的大规模肺动脉高压治疗研究。有望取得突破性的进展。
丹参酮IIA磺酸钠注射液，国内唯一的从天然植物丹参中提取研制而成的单体化学药物，因其疗效确切、安全可靠、价格低廉，已拯救了数百万心脑血管疾病患者。如今，人们正期待着她成为攻克肺动脉高压这一医学难题的治疗新选择。
参考文献：
[1].李玉萍，顾摇 兵，刘建涛. 丹参酮IIA的研究进展. 时珍国医国药.2010（7）
[2].张国花.丹参酮联IIA 磺酸钠联合肝素雾化治疗慢性肺源性心脏病心力衰竭48例 .中国药物经济学.2012（3）
[3].陈兴华，何维.黄芪合丹参酮ⅡA注射液治疗肺心病心衰56例 .浙江中医药大学学报.2011（3）
[4].李彦芳，吴媚，应达时.丹参酮联IIA 磺酸钠治疗慢性肺源性心脏病肺动脉高压的疗效分析.中国社区医师. 2011（14）
[5].Wang J， Jiang Q， Wan L，Sodium tanshinone IIA sulfonate inhibits canonical transient receptor potential expression in pulmonary arterial smooth muscle from pulmonary hypertensive rats. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Jan；48（1）：125-34.
[6].Wang J， Lu W， Wang W. Promising therapeutic effects of sodium tanshinone IIA sulfonate towards pulmonary arterial hypertension in patients. J Thorac Dis.2013 Apr；5（2）：169-72.
[7].Raja SG. Sodium tanshinone IIA sulfonate for pulmonary arterial hypertension： emerging therapeutic option. J Thorac Dis. 2013 Apr；5（2）：114-5.
【关键词】肺动脉高压；丹参酮IIA
肺动脉高压（pulmonary hypertension， PH）是由已知或未知原因引起肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，存在肺循环障碍与右心高负荷，可导致右心衰竭甚至死亡。肺动脉高压在临床常见，是严重危害人民健康的医疗保健问题。主要症状为呼吸困难、胸痛、晕厥、疲乏、咯血、声嘶等，确诊肺动脉高压还需经过体征、心电图、胸片、心脏超声、右心导管等辅助检查，其中右心导管检查被称为肺动脉高压诊断的“金标准”。根据发病原因，肺动脉高压可分为动脉性肺动脉高压、左心疾病相关性肺动脉高压、肺部疾病和（或）低氧相关性肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压及其他未明或多种机制导致的肺动脉高压等五大类型（第五届世界肺动脉高压大会?2013年?尼斯）。在我国，虽然还没有关于肺动脉高压或肺血管疾病的大规模流行病学数据，但我国肺心病的患病率为0.47%，而我国40岁以上人群患慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患病率8.2%，大部分COPD患者最终经肺动脉高压进展为肺心病。而根据美国国立卫生研究院（NIH）80年代对特发性和家族性肺动脉高压患者的注册登记研究显示，中位生存期仅为2.8年。目前，针对肺动脉高压的治疗药物较少，主要有钙离子通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素等。每月的治疗费用大约要2万到60万，价格昂贵，且疗效有限。因此，肺动脉高压是一种患病率高、死亡率高、治疗棘手的疾病，故被称之为“肺血管的癌症”。
寻找一种价格低廉、有效、安全的肺动脉高压治疗药物成为了医药工作者不懈的追求。由钟南山院士领导的广州呼吸疾病研究所，下设肺血管病学组，是国内一流的肺血管病研究中心。组长王健教授带领研究团队，对肺动脉高压的发病机制和药物治疗进行了多年的深入研究，其中在药物治疗方面首次阐明西地那非（伟哥）治疗肺动脉高压部分分子药理机制，推动了西地那非治疗肺动脉高压的临床应用，该成果得到国内外同行的高度评价，造福广大肺动脉高压患者。
该团队最新的研究发现，从天然植物丹参中提取分离研制而成的单体化学药物丹参酮IIA对肺动脉高压具有良好的治疗作用。丹参酮IIA磺酸钠注射液（STS，Sodium Tanshinone IIA Sulfonate），是由上海第一生化药业有限公司研制生产，是国内唯一的丹参类单体化学药物。药理学研究报道STS具有广泛的生理活性，包括抗炎抑菌作用，清除自由基与抗氧化作用，保肝及改善肝功能，保护脊髓背角神经元作用，保护肾小管的正常结构和延缓肾间质纤维化，抗癌，改善血循环等。在心脑血管方面，具有改善冠状动脉血循环作用，血管内皮细胞修复作用，抗动脉粥样硬化形成作用，抗心肌肥厚作用，防治糖尿病的并发症，广泛应用于包括心脑血管在内的多种疾病的治疗。[1]临床应用超过10年，治疗超过400万患者，疗效确切，安全可靠。
21世纪初，国内出现了关于STS在临床上治疗肺心病及降低肺动脉高压的报道。[2、3、4]2012年，王健教授研究团队在《美国呼吸系统细胞与分子生物学杂志》（影响因子5.12）上发表题为《丹参酮IIA磺酸钠抑制肺动脉高压大鼠模型肺动脉平滑肌细胞经典瞬时受体通道电位蛋白（TRPC）的表达》的文章。[5]首次明确STS对不同的肺动脉高压动物模型具有确切的治疗作用，并阐明了STS降低肺动脉压的机制，主要是通过抑制低氧性/MCT肺动脉高压大鼠模型远端肺动脉平滑肌细胞上TRPC1、TRPC6蛋白表达的上调，抑制钙池操纵性Ca2+内流（SOCE），从而降低细胞内钙离子浓度，达到降低肺动脉压的作用。而STS早已为人熟知的抗氧化、抗炎、改善血流变、抗血管重塑等药理作用，对于降低肺动脉压也起到了一定的辅助作用。
基础研究的成果为进一步的临床研究提供了理论依据。2013年2月，王健研究团队在《胸部疾病杂志》（影响因子1.7）发表题为《丹参酮IIA磺酸钠在肺动脉高压患者中的治疗作用》的临床研究成果。[6]该研究纳入5例不同类型的肺动脉高压住院患者，使用西地那非（20mg tid）治疗至少3个月而没有得到很好的疗效。再改用或加用STS治疗8周的观察里，患者肺动脉压下降范围为14-45毫米汞柱（平均28.6±12.5毫米汞柱），RV（右心室）大小减少范围为0-10（平均，4.2±1.6）。所有患者均表现出6MWD（6分钟步行试验）的提高，从基线值的63米提高到268米（平均138.4±40.7）米，Borg呼吸困难评分从最大值9显著下降到1或0（P = 0.1012），以及WHO功能分级从III 或IV级下降到II级。研究表明，STS对单独使用或联用西地那非治疗的肺动脉高压显著有效，而所有患者均表现出良好的耐受性。该研究得到杂志编委会的重视，同期配发编者按高度评价“该研究作为STS作为治疗肺动脉高压的一种治疗方法安全性和有效性的首个临床研究。为肺动脉高压患者治疗提供了新的选择。” [7]同时建议进行大规模、多中心、对照研究。
阶段性的研究成果给研究者带来了坚定的信心。2013年4月，由广州呼吸疾病研究所牵头主持的大规模临床研究---“丹参酮IIA磺酸钠注射液治疗肺动脉高压全国多中心临床研究”在广州正式启动。该研究组织全国十余家著名三甲医院进行随机、对照、多中心研究，是我国首个具有自主知识产权的大规模肺动脉高压治疗研究。有望取得突破性的进展。
丹参酮IIA磺酸钠注射液，国内唯一的从天然植物丹参中提取研制而成的单体化学药物，因其疗效确切、安全可靠、价格低廉，已拯救了数百万心脑血管疾病患者。如今，人们正期待着她成为攻克肺动脉高压这一医学难题的治疗新选择。
参考文献：
[1].李玉萍，顾摇 兵，刘建涛. 丹参酮IIA的研究进展. 时珍国医国药.2010（7）
[2].张国花.丹参酮联IIA 磺酸钠联合肝素雾化治疗慢性肺源性心脏病心力衰竭48例 .中国药物经济学.2012（3）
[3].陈兴华，何维.黄芪合丹参酮ⅡA注射液治疗肺心病心衰56例 .浙江中医药大学学报.2011（3）
[4].李彦芳，吴媚，应达时.丹参酮联IIA 磺酸钠治疗慢性肺源性心脏病肺动脉高压的疗效分析.中国社区医师. 2011（14）
[5].Wang J， Jiang Q， Wan L，Sodium tanshinone IIA sulfonate inhibits canonical transient receptor potential expression in pulmonary arterial smooth muscle from pulmonary hypertensive rats. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Jan；48（1）：125-34.
[6].Wang J， Lu W， Wang W. Promising therapeutic effects of sodium tanshinone IIA sulfonate towards pulmonary arterial hypertension in patients. J Thorac Dis.2013 Apr；5（2）：169-72.
[7].Raja SG. Sodium tanshinone IIA sulfonate for pulmonary arterial hypertension： emerging therapeutic option. J Thorac Dis. 2013 Apr；5（2）：114-5.