TAM受体信号转导通路与肿瘤发生发展关系研究进展

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TAM受体属于受体酪氨酸激酶亚家族(receptor tyrosine kinases,RTKs),主要包括3个成员:TYRO3、AXL(UFO)和MERTK,它们结构相似,具有相同的配体:GAS6和PROS1。根据TAM受体和配体结合的不同,主要有3条TAM受体信号通路,分别是GAS6/AXL信号通路、Tyro3信号通路和Mer信号通路。TAM受体广泛表达于哺乳动物的多种组织细胞中,促进多种肿瘤的转化、增殖和转移,对肿瘤的发生发展起着重要的调节作用。在TAM与卵巢癌的研究中,二甲双胍通过下调Tyro3和Axl的表达,抑制SKOV3/TR细胞的增殖能力,同时促进SKOV3/TR细胞的凋亡;CHUHEE LEE也发现在紫杉酚抵抗型SKOV3/TR细胞中,Tyro3的表达是增强的,而Axl和Mertk表达降低,用Si RNA敲低SKOV3/TR细胞中的Tyro3后可使其对紫杉酚敏感。在TAM与乳腺癌的研究中,敲除Axl后抑制了乳腺癌和前列腺癌异种移植物模型肿瘤的增殖;而下调HUVEC细胞系中Axl的表达可以抑制肿瘤血管的生成,Axl可能是一种促血管生成因子;Al Saleh等发现MCF7细胞中的Axl的表达与ER基因的缺乏有关;研究表明,MDA-MB 231细胞通过MERTK-PD-L1介导的免疫抑制机制来调控细胞凋亡。在TAM与结直肠癌的研究发现,TAM信号通路在结直肠炎症中起着负向调节炎症,去除凋亡细胞和潜在诱导组织修复的功能;Axl-/-Merk-/-的小鼠的结肠溃疡、水肿等更严重,Ly6G+中性粒细胞的凋亡、INF-r和TNF-a产生增加;然而,近期Carla V等的研究表明Axl和Mertk在结直肠癌中的抑癌作用与其在炎症中的作用息息相关。在TAM与血液系统肿瘤研究中发现,在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中,B细胞超表达Axl和Tyro3,而Axl的表达与p53的功能状态有关,Tyro3构成磷酸化的RTK。在人类淋巴细胞和骨髓白血病细胞中发现MERTK的异位表达,而成熟的淋巴细胞和淋巴样骨髓前体细胞中缺乏MERTK。近年来,构建TAM RTKs抑制剂小鼠模型用来治疗癌症等多种疾病成为热点,治疗型的TAM RTK抑制剂可能会使肿瘤细胞产生更强的先天性免疫应答,与免疫调节剂结合后会增强免疫治疗的效果
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