【摘 要】
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维拉帕米通常以外消旋体的形式用于临床.维拉帕米及其主要代谢产物去甲维拉帕米已证明既是CYP3A酶的机制性抑制剂同时也是CYP3A酶的底物.二者在临床上均表现出非线性药动学特征.体外人肝微粒体实验证明维拉帕米和去甲维拉帕米的代谢以及对CYP3A酶的机制性抑制均具有手性选择性.S-型体外代谢清除率高于R-型，对CYP3A酶的机制性抑制作用更强.基于此，我们建立了简单的机制性自身抑制生理药动学模型预测单
【机 构】
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中国药科大学药物代谢与动力学重点实验室,南京 210009;和记黄埔医药上海有限公司药物代谢与动力学部,上海 201203
【出 处】
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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议
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维拉帕米通常以外消旋体的形式用于临床.维拉帕米及其主要代谢产物去甲维拉帕米已证明既是CYP3A酶的机制性抑制剂同时也是CYP3A酶的底物.二者在临床上均表现出非线性药动学特征.体外人肝微粒体实验证明维拉帕米和去甲维拉帕米的代谢以及对CYP3A酶的机制性抑制均具有手性选择性.S-型体外代谢清除率高于R-型，对CYP3A酶的机制性抑制作用更强.基于此，我们建立了简单的机制性自身抑制生理药动学模型预测单次和多次给药以后维拉帕米及去甲维拉帕米的手性药代动力学行为.结果表明该模型同时成功预测了S-维拉帕米、R-维拉帕米、S-去甲维拉帕米和R-去甲维拉帕米的药动学特征，所预测得到的药动学参数(AUC和Cmax)与临床观察值相比偏差均小于2.并成功预测了自身抑制可导致维拉帕米和去甲维拉帕米连续多次给药后发生1.4～1.6倍的蓄积，与临床观察得到的1.4～2.1倍的蓄积结果相接近.此外，该模型还进一步应用于维拉帕米与其他CYP3A底物(包括咪哒唑仑、辛伐他汀、丁螺环酮、环孢素A和依维莫司)临床药物相互作用的预测并获得了满意的结果，提示该机制性自身抑制生理药动学模型不但可以预测维拉帕米和去甲维拉帕米的手性药动学特征，且可应用于预测维拉帕米与CYP3A底物的药物相互作用.
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