目的：通过rasH2转基因小鼠连续6个月灌胃一类新药F-1的毒物代谢动力学研究,了解不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,确定无毒反应的剂量及相关的血药浓度,为描述暴露与给药剂量和给药期限的关系提供依据. 方法：实验动物rasH2转基因(TgrasH2)小鼠,连续6个月灌胃F-1,1次/天,剂量为30、60、120和240mg/kg.应用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)测定首次、连续13周和26周给药后小鼠血浆中药物的浓度,分析并对比各剂量组之间两者的暴露水平(AUC和Cmax)和体内平均驻留时间(MRT)等毒代动力学参数. 结果：方法学验证结果表明LC-MS/MS检测rasH2小鼠血浆中F-1的方法特异性良好，在5-5OOOng/ml范围内均呈现良好线性关系，日内日间精密度小于12％，回收率大于87%，100倍稀释可靠性准确度大于90%，精密度小于10%，基质效应对检测干扰小，血浆样品在-4℃放置4小时、-20℃放置30天、180天和萃取样品上清液在进样盘放置10小时均稳定。通过比较给药同期F-1在雌性和雄性rasH2小鼠中的暴露量，发现30和60mg/kg剂量组雌性比雄性高的趋势，120和240mg/kg剂量组雌性比雄性高或相当，其它大部分参数性别差异无统计学意义。首次灌胃后，F-1很快在rasH2小鼠血中出现，药后Smin可检测到药物。30, 60, 120和240 mg/kg剂量环比值1:2:2:2，雌性动物:4个剂量的Cmax环比值为1:3.46:1.96:2.16，AUC环比值为1:2.37:2.29:2.00，Tmax分别为0.62,0.33、0.33和1.21h，MRT分别为5.86, 4.61, 5.74和5.66h;雄性动物:4个剂量Cmax环比值为1:3.46:1.96:2.16，AUC环比值为1:2.32:3.06:2.36，Tmax均为0.33 h，MRT分别为4.42, 2.17, 3.08和3.71h。 结论：建立了以乙腈沉淀蛋白应用HPLC-MS测定小鼠血浆中F-1的可靠方法，方法学验证结果均说明该方法满足新药报批检测及储存要求。F-1的毒代参数分析表明，首次给药后，在rasH2小鼠体内的药物随剂量暴露量增加，相对30-120mg/kg剂量范围，120-240mg/kg剂量的小鼠体内暴露量存在过高的趋势。与首次相比，30,60和120mg/kg剂量连续13周和26周给药，F-1在rasH2小鼠体内暴露量均未见明显改变。240mg/比剂量组动物13周给药后暴露量增加，26周给药未见明显改变。