Vps4A调控肝癌细胞exosomal miRNAs的作用与机制

来源 :2015非编码RNA和表观遗传学研究经验交流会 | 被引量 : 0次 | 上传用户:l4511520
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  MicroRNAs(miRNAs)的调控异常是肝癌发生发展的重要原因。本研究中,我们着重提出exosomes作为载体参与调控肝癌细胞miRNA表达谱。首先,我们检测了肝癌细胞及其分泌的exosomes的miRNA表达谱差异。然后,通过共培养实验发现,肝癌细胞源性exosomes可促进肝癌细胞增殖、迁移和侵袭,肝癌细胞源性exosomes还能转运miRNAs至受体细胞内。进一步研究发现,exosomes关键调控分子——Vps4A在肝癌组织中普遍低表达,Vps4A低表达与肿瘤进展和转移相关。在体外细胞实验中,过表达Vps4A可明显抑制肝癌细胞增殖、克隆形成、迁移和侵袭,在体内动物模型中,Vps4A可抑制肝癌细胞在裸鼠体内成瘤能力。我们深入研究发现,Vps4A不仅可以抑制exosomes的生物学行为,还能减弱细胞对exosomes的反应性。通过小RNA测序分析,我们证实Vps4A不仅可促进致癌miRNAs经由exosomes分泌出去,还能促进抑癌miRNAs在肝癌细胞的积聚和摄取。我们筛选出一组Vps4A相关的miRNAs,并进行KEGG通路分析,预测出PI3K/Akt信号通路是最有可能调控的通路,进一步实验证实过表达Vps4A可导致PI3K/Akt信号通路的失活。结论:exosomes介导的miRNAs转运是肝癌细胞调控自身miRNA表达谱的重要机制,而Vps4A作为抑癌基因,利用exosomes作为载体调控肝癌细胞miRNAs的分泌和摄取。以上发现为肝癌的发生发展开拓了新的视野。
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