【摘 要】
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本课题的分子设计策略是在DCK类化合物分子中引入极性基团或电负性较大的杂原子,改善其理化性质.我们以已知化合物4-甲-DCK(3)和5-甲氧基-4-甲基DCK(4)为先导化合物,在定性和
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本课题的分子设计策略是在DCK类化合物分子中引入极性基团或电负性较大的杂原子,改善其理化性质.我们以已知化合物4-甲-DCK(3)和5-甲氧基-4-甲基DCK(4)为先导化合物,在定性和定量构效关系的双重指导下,着重在3-位引入不同的取代基.我们设计并合成的新化合物有10个三取代DCK类似物(5-14),5个二取代DCK类似物(15-19)和1个3-位单取代的DCK类似物(20).所有目标化合物的结构均经核磁光谱和质谱得以确定.合成的16个新化合物分别在HIV-1感染的MT4和H9淋巴细胞上进行了抗HIV活性评价.其中3-羟甲基-5-甲氧基-4-甲基DCK(14)在MT4细胞试验中显示了非常强的抗HIV抑制活性,其EC<,50>值为0.00129μM,TI>55,262,明显高于阳性对照AZT(EC<,50>=0.055μM,TI>34,200).3个新化合物3-硝甲基-4-甲基-DCK(15),3-胺甲酰氧基甲基-DCK(20)和3-氰甲基-5-甲氧基-4-甲基-DCK(12)在两种细胞试验中均显示出了类似的明显活性,其EC<,50>值在0.024~0.11 μM,TI值>290~7900.而在H9细胞试验中的活性最强的化合物是3-氟-5-甲氧基-4-甲DCK(6),它的EC<,50>值为0.017μm,与AZT相当.经对新活性化合物理化性质的预测发现它们的logP值均小于5.因此,有理由认为新活性DCK类似物的水溶性有所改善.本课题共设计、合成了16个新的DCK类似物,其中5个化合物的活性在MT4和H9两种细胞试验中得以肯定,并具有改善了的水溶性,为进一步确定合适的临床候选药物奠定了基础.
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