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角膜营养不良是临床上一系列较常见的与基因遗传相关的原发性、进行性、致盲性角膜病变的总称，发病率约为0.3／万。其病理形态组织学特征为双眼角膜异常物质沉积，典型临床表现为双眼角膜出现特征明显且进展性混浊以及视力下降。目前除对症治疗外，角膜移植术是其主要治疗方法，但术后有一定的复发率。目前，遗传因素被公认为角膜营养不良的主要病因，也是近年来研究的热点。随着分子遗传学的发展，越来越多的角膜营养不良致病基因被定位和相应的基因突变位点被发现。BIGH3基因是1997年由Munjer等人确定的第一个角膜营养不良的致病基因，随后该基因被正式命名为TGFBⅠ(transforming growth factor，beta-induced OMIM # 601692)，定位于5q31.1，有17个外显子，其中4、11、12、14号外显子为其基因突变热点。临床上以BIGH3基因相关性角膜营养不良最为常见，包括有颗粒状角膜营养不良Ⅰ型(Granular corneal dystrophyⅠ，CDGGⅠ)、颗粒状角膜营养不良Ⅱ型(Avellino corneal dystrophy，CDGGⅡ／ACD)、格子状角膜营养不良Ⅰ、ⅢA型(Lattice corneal dystrophyⅠ、ⅢA，CDLⅠ、CDLⅢA)等。临床上，BIGH3基因相关性角膜营养不良表型各异，具有一定的遗传异质性，即同一基因突变可引起不同的临床表现，而相同或相似的临床表现可源于不同的致病基因(位点)。遗传学上，目前为止已发现的家系病例都表现为单基因常染色体显性遗传，患者后代的发病率为50％左右，具有较高的遗传性和外显率。本实验将研究我国人群中上述四型常见BIGH3基因相关性角膜营养不良的临床表现、遗传学特点和基因突变等问题。目的：1、通过对BIGH3基因相关性角膜营养不良家系病例5例，散发病例10例进行临床检查和遗传学系谱调查分析，了解该病的临床特点和遗传学特征。2、了解该病的分子遗传学基础并通过分子遗传学检测，分析不同类型的BIGH3基因相关性角膜营养不良的基因突变特点。方法：1、询问患者及其家系成员的病史并进行视力、裂隙灯显微镜、荧光素染色等眼科常规检查及眼前段摄像，分析其临床发病特点并明确其临床诊断；2、通过询问个人史、家族史并绘制相关系谱图，了解BIGH3基因相关性角膜营养不良在家系中的发病情况；3、对确诊为CDGGⅠ、Ⅱ型，LCDⅠ、ⅢA型的患者和对照组各抽取5ML血，提取DNA后，进行基因突变检测。结果：1、临床诊断为CDGGⅠ、Ⅱ型及LCDⅠ、ⅢA型在发病年龄、受累程度、进展情况和预后等各临床表现均不同；2、在有明确家族史的家系1、2、6、8、12中均表现为垂直传递且家系2中代代之间发病率差异无显著性，男女均发病；3、．CDGGⅠ类型中12号外显子存在R555W、A546D、1665—1666insC突变，而CDGGⅡ类型中4号外显子存在R124H突变；4、LCDⅠ类型中4号外显子存在R124C、12号外显子存在T538P突变，而LCDⅢA类型中12号外显子存在A546T、11号外显子存在P501T突变；5、分别在BIGH3基因的8号、11号、12号外显子上存在V327V、L472L、F540F三种多态类型。结论：1、BIGH3基因相关性角膜营养不良各型临床表现和基因突变位点均不同，存在明显等位基因间的遗传异质性；2、所研究家系病例进一步证实了BIGH3基因相关性角膜营养不良的遗传方式为单基因常染色体显性遗传；3、CDGGⅠ患者R555W、A546D突变，ACD患者R124H突变，LCDⅠ患者R124C、T538P突变，LCDⅢA患者A546T、P501T突变，国内外均有相关报道；CDGGⅠ患者1665-1666insC突变尚未见报道；4、突变检测证实了BIGH3表达蛋白(KE蛋白)的氨基酸R124和facs-4区域是突变影响的主要区域，也是我们进一步研究该病发病机制的突破口；5、BIGH3基因的单核苷酸多态性类型F540F和L472L国内外已报道，而V327V国内尚未见相关报道。