咽喉颗粒是在原有制剂咽喉片的基础上二次开发的新制剂。本研究为工艺有质的改变的研究,属药品注册管理办法中的第8类新药。咽喉片是在临床经验方的基础上研制的纯中药制剂。处方由山豆根、麦冬、半枝莲、玄参、石上柏、党参、白花蛇舌草等十味药组成,具有清热解毒,软坚散结,益气养阴的功效。临床用于治疗胸膈风热,痰火郁结,热毒上攻,耗气伤津之证。其症状常见口干,咽痛,咽喉干燥灼热,声嘶头痛,鼻塞,流脓涕或涕中带血。也用于治疗急慢性咽喉炎、口腔炎、鼻咽炎、及鼻咽癌放疗、化疗辅助治疗。由于咽喉片受当时研究水平的限制,工艺水平不高,服用量较大(每片0.4g,每次服5片),不便于鼻咽癌放疗、化疗患者的服用。为解决其存在的问题,本课题利用现代中药提取分离技术,优化提取工艺,减少服用量,同时增加专属性强的鉴别项目和含量测定项目,提高质量控制水平。根据对咽喉片处方中各味药材的文献资料及对其有效成分的分析,各药材的主要有效成分都具有较好的水溶性,因此选择整方以水提取的提取方法。由于处方中山豆根与玄参为君药,苦参碱是山豆根中具抗肿瘤活性的有效成份之一,故以苦参碱含量作为正交实验的主要评价指标,并将干膏收率数据作为参考评价指标。根据有关资料及经验,并结合生产实际情况将提取次数定为两次。其余对提取效果有影响的因素主要有“提取的溶剂量”和“提取时间”。本试验以正交试验考察这两个因素对提取效果的影响,每个因素设三个水平进行正交试验。正交试验结果表明,本品整方最佳提取条件为:将处方药材以10倍水量提取2次,每次提取2小时。从处方中各味药材的分析,天花粉提取物含有较多淀粉,半枝莲、白花蛇舌草等全草类的药材提取物存在比较多叶绿素等杂质,因此有必要进行适当的纯化,以去除不具有治疗效果的杂质。根据一般经验,醇沉时的乙醇浓度是影响醇沉效果的最重要因素。通常当含醇量达到50%-60%时,即可除去淀粉等杂质,而含醇量达60%-70%或70%以上时,无效成分除糅质、树脂等少数外,其余大部分的杂质均可沉淀除去。醇沉工艺中,以影响醇沉效果的主要有醇沉浓度和拟醇沉浸膏的浓度(以相对密度表示)两个因素设三个水平进行正交试验,以苦参碱的含量作为主要评价指标,试验确定最佳醇沉条件为:将浸膏浓缩到相对密度约为1.21(75-80℃),加入乙醇调节浸膏含醇量为60%进行醇沉。将提取浸膏进行浓缩与干燥、制剂成型工艺研究,优选出适合大生产应用工艺条件:醇沉后的清膏过滤、回收乙醇、浓缩,加适量辅料干燥,干法制成颗粒。在完成本品工艺研究的基础上,我们对质量标准中的各项内容进行了研究,制订了本品制剂的质量标准。选择山豆根、半枝莲的薄层色谱鉴别为鉴别项目,试验结果表明:该方法专属性强、灵敏性高、操作简单,能有效地从成品中将该两味药材鉴别出来。山豆根是方中的君药,我们选择了方中主要药材山豆根中的主要有效成分苦参碱作为含量测定项目,苦参碱的含量测定方法比较成熟,本项目的方法学研究表明该方法专属性强,操作简单,结果准确,能有效控制成品的质量。本品的药理毒理研究结果表明:咽喉颗粒的抗炎、抗病毒、提高免疫力等各项药效学指标,均优于或相近于原工艺生产的咽喉片。正常用药范围内未观察到咽喉颗粒的浸膏有毒性作用,进一步表明该提取工艺参数是合理可行的。由净药材配料开始,按以上“制法”在通过药品GMP认证的车间内进行了咽喉颗粒三个批次的全程生产,试产过程生产设备运行状态良好,可控性好。各工序中的设备运行正常并处于可靠的工作状态。中试生产的情况表明咽喉颗粒采用的工艺路线可靠,现有的生产条件也与颗粒剂的工艺相适应。相同的工艺和生产条件下,可重复大批量生产质量符合规定的颗粒剂。综上所述,本项目二次开发成新的咽喉颗粒与原制剂相比,服用量大大减少,而且更加适合鼻咽癌放疗、化疗患者的服用;其质量稳定、可控。