目的：胆汁淤积是临床常见病症。常见于胆胰肿瘤、胆管结石等外科性胆道梗阻和“淤胆性肝炎”等内科性肝内郁胆。胆汁淤积可导致复杂而严重的病理生理改变(1)。对无胆道梗阻(非外科疾病)长时间重度“淤胆性肝炎"的病人，应用常规的“利胆”、糖皮质激素等治疗，疗效差；阻塞性黄疸病人解除胆道梗阻，黄疸仍难以消退。我所近两年在临床上运用生长激素(GH)治疗重症郁胆病人取得了意想不到的效果(2、3)。肝细胞对胆红素的排泄是胆红素代谢的限速步骤，由毛细胆管面的转运子介导的依赖ATP酶逆浓度梯度的过程(4)。转运蛋白MRP2在这一过程中起决定作用，是排泄胆红素的主要转运子(5、6)。GH促进胆红素排泄的作用是否通过上调MRP2来实现有待实验研究。促进胆红素转运的分子机制和信号途径的研究。可为临床治疗长期重度阻塞性黄疸病人提供理论依据。方法：1、胆道梗阻及再通动物模型：大鼠行胆总管结扎制作成胆道梗阻模型，胆总管结扎术后14天行结扎近端胆总管与十二指肠插管架桥胆汁复流制作成再通模型。2、血清TNF-α和GH的测定：应用放射免疫法。3、STAT5活性检测：应用原位杂交检测技术。4、Mrp2基因表达：RT-PCR检测其转录水平，免疫荧光显微镜观察其在肝细胞膜上定位及蛋白改变情况。结果：1、胆道梗阻时血清胆红素逐渐增加，到7天达高峰，以后有所下降。再通后其值下降，14天基本恢复正常，但有10%左右黄疸极重，一般情况差的大鼠黄疸消退十分缓慢。2、Mrp2在胆道梗阻时其表达和在毛细胆管面上的分布随着时间的延长而显著下降；再通术后Mrp2的表达和膜上分布随着时间延长而逐渐上升，但上升较缓慢。3、胆道梗阻时STAT5表达显著下调；再通术后STAT5表达逐渐上调。相关分析显示STAT5与胆红素主要转运子Mrp2表达存在正相关，JAK/STAT5信号途径对MRP2基因的表达具有调控作用。4、胆道梗阻时血清TNF-α逐渐增高，14天其值高于基础值7-8倍；再通术后其值下降。相关分析表明TNF-α与GH和Mrp2呈现显著负相关。胆道梗阻时炎症介质如TNF-α、IL-1和IL-6大量释放，抑制MRP2基因启动子区的视黄醛反应元件，从而下调其表达。5、胆道梗阻时血清GH逐渐下降；再通术后血清GH上升。相关分析提示，GH与STAT5和Mrp2呈现显著正相关。表明调控Mrp2基因表达的信号途径可能是GH/GHR→JAK/STAT5→Mrp2。6、胆道梗阻及再<WP=9>通大鼠给予rhGH后，血清总胆红素和直接胆红素均较未用rhGH的大鼠明显下降； 手术后恢复较快，一般情况明显好转，且再通组手术后大鼠的死亡率有降低。肝细胞结构、肿胀情况、汇管区炎性细胞浸润等病变较未用rhGH的明显减轻。血清炎症因子TNF-α明显下降， STAT5活性增加以及Mrp2 基因的转录和蛋白表达水平升高。相关分析表明血清GH与STAT活性、Mrp2基因的表达存在密切正相关。进一步表明JAK/STAT5可能是调控Mrp2表达的信号通路，GH可上调它。结论：1、胆红素排泄的主要转运子Mrp2在大鼠胆道梗阻后其表达和在毛细胆管面上的分布显著下降。再通术后Mrp2在大鼠肝细胞毛细胆管面的表达和分布逐渐上升，但恢复较慢。2、肝细胞的STAT5在胆道梗阻后表达显著下调，是导致胆道梗阻大鼠Mrp2基因表达下调的重要原因，同时炎症因子TNF-α持续大量的释放可间接抑制Mrp2的表达，从而导致和加重胆红素排泄障碍。3、胆道梗阻时GH分泌不足，这与胆道梗阻时营养障碍、炎症因子TNF-α释放有关，而GH-GHR功能不足又可导致营养障碍和炎症因子过量释放，形成恶性循环，是介导梗阻性黄疸时病理生理改变的重要因素。4、大鼠在胆道梗阻解除后，但作为胆红素主要转运子Mrp2的表达恢复很缓慢。给予rhGH治疗后，Mrp2表达上调，胆红素下降加快。GH促胆红素转运的机制是通过JAK/STAT5这一信号途径上调MRP2的表达及降低炎症介质TNF-α的过量表达、释放，间接上调MRP2的表达而实现的。