目的:肾脏纤维最为典型的表现是肌成纤维细胞增生,细胞外基质增多为主。其中最为经典的是TGF-β/smad通路参与肾脏纤维化的细胞外基质(ECM)的增多过程,但既往研究表明其并不适用于作为肾脏纤维化的干预靶点。因此筛选纤维化干预靶点,我们在可能与TGF-β通路存在交互的通路中寻找总用于纤维化的靶点。其中最有作为干预靶点前景的是YAP/TAZ复合物。YAP/TAZ复合物是Hippo通路的核心元件,hippo通路是一个进化上高度保守的信号通路,它能调控器官大小,参与细胞增生、分化、凋亡等重要的生物学过程。近年研究表明YAP/TAZ复合物通过参与肾脏成纤维细胞增生、肌成纤维细胞细胞生成等过程参与了肾脏纤维化。本研究为探究模拟VGLL4蛋白功能区结构的多肽super-TDU对于肾脏纤维化的治疗作用。并探究通过阻断Hippo通路的效应蛋白YAP与TEAD结合作为治疗肾脏纤维化的新的药物靶点是否可行,以及该模拟多肽在阻断肾脏纤维化中的作用机制。研究方法:本实验为基础研究,以C57BL6小鼠为研究对象,麻醉后行单侧输尿管梗阻手术(Unilateral ureteral obstruction,UUO),术中于缝合肌层后在皮下埋置渗透压泵,以每日50ug/kg,100ug/kg剂量持续泵入super-TDU多肽,阳性对照组渗透压泵中装填200uL的生理盐水,于术后7天眼球取血后处死小鼠,留取左侧及右侧肾脏标本,应用Masson染色评估间质纤维化,应用western-blot技术检测平滑肌动蛋白(α-SMA)、N-钙粘着蛋白(N-cadherin)、E-钙粘着蛋白(Ecadherin)、波形蛋白(Vimentin)、YAP/TEAD转录靶基因、Wnt通路下游基因。结果:UUO手术后7天的阳性对照组小鼠左侧肾脏肾盂高度扩张,肾脏皮质变薄,石蜡切片HE染色提示小管极度扩张,肾髓质部分官腔受压变形,小管间质出现炎细胞浸润,Masson染色肾脏提示小管间质成分增加,western-blot实验中提示α-SMA水平升高,提示肾脏纤维化造模成功。予super-TDU多肽的实验组小鼠左侧肾脏石蜡切片HE染色提示小管不同程度扩张,髓质部分官腔受压变形,Masson染色肾脏未见明显的小管间质增生,western-blot实验中提示α-SMA水平较阳性对照组低(P<0.05),与假手术组无统计学差异,发现肾脏组织中实验组N-钙粘着蛋白(N-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)均显著低于阳性对照组,YAP、TEAD水平实验组显著高于阳性对照组,但是YAP/TEAD转录靶基因水平未见明显升高。针对Wnt通路下游基因检测中发现c-Myc,cylinD1的蛋白水平实验组较对照组明显升高。结论:模拟VGLL4蛋白功能区结构的多肽super-TDU可以减轻单侧输尿管梗阻导致的肾脏纤维化,其作用机制可能是通过抑制YAP/TEAD进而减轻了肾脏纤维化。