【摘 要】
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初级纤毛上分布着信号受体,能将细胞外信号传递至细胞内,在组织发育和信号转导中发挥重要作用,初级纤毛结构缺陷或功能缺陷可诱发严重的纤毛病。哺乳动物Hedgehog（Hh）信号通路在很大程度上依赖初级纤毛,其关键组分动态定位于初级纤毛上。因此,初级纤毛的结构缺陷常常导致Hh信号通路异常。跨膜蛋白TMEM216在初级纤毛形成中发挥作用,其基因突变引起Joubert和Meckel综合征（纤毛病）,然而其作
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初级纤毛上分布着信号受体,能将细胞外信号传递至细胞内,在组织发育和信号转导中发挥重要作用,初级纤毛结构缺陷或功能缺陷可诱发严重的纤毛病。哺乳动物Hedgehog（Hh）信号通路在很大程度上依赖初级纤毛,其关键组分动态定位于初级纤毛上。因此,初级纤毛的结构缺陷常常导致Hh信号通路异常。跨膜蛋白TMEM216在初级纤毛形成中发挥作用,其基因突变引起Joubert和Meckel综合征（纤毛病）,然而其作用机制还不清楚。本课题组在前期工作中构建了Tmem216敲除的C57BL/6小鼠,观察到小鼠胚胎或围产期死亡,并出现晶状体发育停滞、多囊肾、骨骼缺陷等纤毛病表型。对Tmem216+/+和Tmem216-/-小鼠胚胎样品的RNA-seq结果进行富集分析发现,TMEM216调控的很多基因与Hh信号通路相关。本课题旨在利用Tmem216敲除小鼠模型和细胞模型研究TMEM216在初级纤毛形成中的功能以及对Hh信号通路的影响。Western blot结果显示敲除TMEM216引起纤毛相关蛋白ARL13B和KIF3A以及Hh信号通路关键蛋白GLI1、GLI2水平下调,表明敲除TMEM216可能抑制初级纤毛形成和Hh信号通路。免疫共沉淀实验显示TMEM216与GLI2/GLI3、SUFU相互作用,并且过表达TMEM216导致SUFU与全长GLI2/GLI3的结合减弱。核质蛋白质分离分析显示敲除TMEM216抑制GLI2的核定位,促进GLI3-R的核定位,从而降低Hh信号通路的激活水平。恢复实验证明过表达SUFU下调了 TMEM216过表达导致的GLI1水平的升高程度,对TMEM216引起的ARL13B和KIF3A上调有回复作用。综上所述,TMEM216-SUFU-GLI2/GLI3轴可能在TMEM216缺失诱导的纤毛病和Hh信号转导中发挥重要作用。这些发现有助于理解TMEM216在初级纤毛形成和Hh信号通路中的功能以及TMEM216缺失诱导纤毛病的分子机制,从而有助于寻找靶向治疗纤毛病的策略。
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