【摘 要】
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水凝胶具有与天然细胞外基质类似的物理化学性质,如高含水量、网络通透性等。同样,由于其匹配软组织的力学强度,水凝胶材料已经展现出模拟细胞外基质并替代生物体组织器官的潜力,因此在皮肤组织修复、骨缺损再生以及软骨组织填充修复等相关生物医学领域具有广泛的应用前景。然而,传统共价交联的水凝胶由于力学强度较弱、内部网络结构不可逆,实际使用过程会出现易破碎且不可恢复的缺点。此外,由于此类水凝胶高度依赖体外成型、
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水凝胶具有与天然细胞外基质类似的物理化学性质,如高含水量、网络通透性等。同样,由于其匹配软组织的力学强度,水凝胶材料已经展现出模拟细胞外基质并替代生物体组织器官的潜力,因此在皮肤组织修复、骨缺损再生以及软骨组织填充修复等相关生物医学领域具有广泛的应用前景。然而,传统共价交联的水凝胶由于力学强度较弱、内部网络结构不可逆,实际使用过程会出现易破碎且不可恢复的缺点。此外,由于此类水凝胶高度依赖体外成型、无法精确匹配缺损部位的组织形态,因此在实际应用中常常受到限制,无法完全发挥其生物医学功能。针对上述问题,我们采用了动态可逆的化学相互作用构建功能化的医用水凝胶材料,赋予水凝胶内部微观动态的交联结构以及宏观的自修复和注射性能。动态的医用水凝胶材料在受到外界应力作用引起分子间交联破坏后,能够自行再次结合、交联,实现自我修复。动态医用水凝胶的这一特性可保证材料在外部应力作用下物理结构和生物功能的完整性,因而在创伤敷料、药物缓释载体、组织工程支架材料构建等领域具有极大应用价值。基于上述背景分析,我们在本论文中通过使用不同的动态、可逆交联策略,并引入生物活性分子,构建了具有生物医学应用潜力的动态水凝胶材料。具体研究内容如下:(1)基于苯硼酸酯可逆共价键的动态水凝胶的设计及其性能研究本小节中,我们采用苯硼酸-顺式二醇可逆共价化学作用构建基于天然明胶蛋白的可注射、自愈合医用水凝胶。我们首先通过酰胺化反应制备了含有苯硼酸基团(PBA)的明胶大分子(PBA-Gel)。随后,将PBA-Gel与聚乙烯醇(PVA)混合,通过PBA-Gel侧基苯硼酸与PVA分子链上顺式二醇基团形成的可逆共价化学作用,动态交联大分子网络,得到基于天然明胶蛋白的动态水凝胶。我们通过改变明胶侧基PBA基团的接枝比例,并对水凝胶的物理化学性能(内部形貌、化学组分、降解性能、自愈合可注射性能以及流变学性能等)进行了详细研究与优化,获得了具有最佳生物医学适用性的动态凝胶材料(Hydrogel III)。(2)基于苯硼酸酯可逆共价键的动态抗菌水凝胶的生物医学应用针对感染皮肤组织创口修复的抑菌性需求和过度的氧化应激问题,我们将Hydrogel III动态水凝胶负载了具有抗菌和抗氧化性能的天然药物鱼腥草素钠(SH),获得了一种多功能的水凝胶伤口敷料材料。该水凝胶敷料材料的自愈合和可注射性能,便于组织缺损部位的直接注射填充,实现微创手术治疗,同时可不受缺损区域形状限制,避免组织修复不均。我们发现,负载天然药物SH后的水凝胶敷料具有显著的抗菌效果。小鼠体内实验结果表明,被该水凝胶敷料保护覆盖的感染皮肤创口展现出更快的皮肤组织修复进程。小鼠皮肤创口经水凝胶敷料治疗15天后,可完全愈合,愈合组织的胶原沉积和成血管化进程得到显著改善,而且其上皮组织化效率可达94%(相比于未处理对照组的62%)。我们进一步通过生物信息学分析发现,天然药物SH对感染创面的修复作用不仅体现在抑菌作用,它还通过调节HIF-1α介导的氧化应激促进组织的愈合进程。上述结果表明,我们所设计的多功能动态水凝胶材料可作为一种简单高效的创口敷料材料,有效抑制皮肤组织的伤口感染,改善组织愈合和组织重建过程。(3)基于主客体可逆超分子化学作用的仿生胶体晶体动态水凝胶的制备及其性能研究本小节中,我们开发了一种基于β-环糊精(β-CD)和金刚烷(AD)主-客体超分子化学互相作用的胶体光子晶体水凝胶材料。光子晶体具有周期性纳米结构,其特定光子带隙可使其呈现不同的结构色。光子晶体水凝胶材料的结构动态性可赋予其结构色对环境或特异性分子的响应性,即结构色的颜色动态变化。因此,光子晶体水凝胶作为一种可视化的检测或传感策略,在生物医学诊断领域应用广泛。我们首先合成了可聚合β-环糊精单体(丙烯酰胺乙二胺-β-环糊精,ACD)和金刚烷单体(丙烯酰胺金刚烷胺,AAD)。随后,基于上述单体,采用沉淀聚合法分别制备了具有金刚烷基团的或具有环糊精基团的丙烯酰胺基微凝胶材料。通过单体投料比例的优化并结合微凝胶的形貌尺寸表征,获得了具有均匀纳米尺寸的金刚烷基微凝胶(AD-microgel)。我们通过组装AD-microgel胶体晶体阵列,并在微凝胶间隙填充β-环糊精单体ACD,光照引发聚合,获得了基于β-CD和AD主-客体超分子作用的、明亮结构色的、胶体晶体水凝胶材料。由于β-CD和AD之间的动态可逆作用,该结构色水凝胶不但能够实现微观交联结构的自恢复,而且能够实现宏观材料的自愈合,展现出优异的自愈合和注射性能。由于该水凝胶材料结构色的动态性和响应性,我们的研究不仅为可视化生物医学诊断领域的研究提供新的材料创新思路,同时还为构建多样化的柔性人工光子晶体材料发展了一种新的动态化学构建策略。
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