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目的:对我国家族性高胆固醇血症(FH)患者进行新致病基因的筛查并探讨其基因型与临床表型之间的关系。方法:(1)根据我国FH临床诊断标准,对7例临床确诊的先证者及其核心家系进行病史询问,问卷调查,生化检查并采集外周静脉血;(2)采用靶向外显子芯片结合二代测序对7例FH先证者进行基因型分析;(3)分析患者是否存在低密度脂蛋白受体(LDLR)、载脂蛋白B100(APOB100)及前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)三个已知致病基因突变;(4)分析三个已知致病基因突变阴性先证者及其核心家系的临床特点;(5)一代测序验证突变阴性先证者及其核心家系的基因型。结果:(1)7例FH先证者皮肤,肌腱等部位多发黄色瘤,血浆胆固醇(TC)大幅增高(10.98~22.62 mmol/L);(2)发现一例纯合低密度脂蛋白受体(LDLR)缺失突变c.632~634del ACT,四例LDLR杂合错义突变分别为H562Y、P664L、C711Y,818-2A/G,一例LDLR终止突变W462X,另有一例患者未筛查到已知致病基因突变,但携带可溶性环氧化物水解酶(EPHX2)基因突变位点R287Q;(3)突变阴性先证者的TC为17.06 mmol/L,其父母亲TC比先证者低但高于正常人,分别为10.62 mmol/L,5.23 mmol/L;(4)一代测序结果表明突变阴性的先证者及核心家系均携带有相同的EPHX2基因突变位点R287Q。结论:FH先证者发病年龄较早,胆固醇大幅增高,皮肤,手腕等部位多发黄色瘤;多数先证者基因发生突变,其中LDLR突变频率最高;发现1名FH先证者携带的EPHX2基因突变位点可能为新致病基因突变。目的:探讨FH可能的新致病基因可溶性环氧化物水解酶基因突变体R287Q对细胞LDLR功能的影响。方法:(1)根据野生型质粒WT,构建突变型质粒R287Q并一代测序验证,体外转染至293T细胞;(2)采用Western blot检测EPHX2蛋白的表达;(3)采用可溶性环氧化物水解酶活性试剂盒检测EPHX2的酶活性;(4)采用流式分析仪检测EPHX2突变体R287Q对LDLR结合能力影响;(5)采用流式分析仪检测EPHX2突变体R287Q对LDLR内吞能力影响。结果:(1)测序结果表明野生型WT及突变型R287Q质粒序列正确表明成功构建;(2)Western blot观察野生型WT及突变型质粒R287Q转染至293T细胞中EPHX2蛋白均成功表达;(3)可溶性环氧化物水解酶活性测定发现转染R287Q质粒的可溶性环氧化物水解酶活性较WT质粒显著下降;(4)流式分析结果显示EPHX2突变体R287Q显著降低LDLR的结合能力;(5)流式分析结果显示相比于WT,EPHX2突变体R287Q显著降低LDLR的内吞能力。结论:EPHX2基因突变体R287Q可降低可溶性环氧化物水解酶活性,并降低细胞LDLR结合及内吞能力,EPHX2基因可能为影响FH患者LDLR功能的易感基因而并非致病基因。