背景:右美托咪定是一种高度选择性的α2肾上腺素受体激动剂,具有类似自然睡眠(易被唤醒)的镇静特点。基于此,右美托咪定可以提供“可合作的镇静”,并且被广泛应用于功能性神经外科手术以及ICU。然而右美托咪定这一独特的镇静机制尚未彻底研究清楚。近年来,中脑被盖区(VTA)被证明是一个与睡眠觉醒高度相关的脑区。VTA脑区有65%左右的神经元是多巴胺能(DA)神经元。直接电刺激VTA或者光遗传激活VTA DA神经元或者使用多巴胺转运蛋白(DAT)再摄取抑制剂能直接将小鼠从麻醉中唤醒。但是VTA DA系统和右美托咪定镇静之间的关系尚且没有研究,是否VTA DA系统参与形成了右美托咪定易被唤醒的镇静特点有待于研究。实验方法:使用立体定位仪和微量注射泵进行特定脑区病毒注射。使用钙离子指示剂(GCa MP6m)在体研究右美托咪定对VTA DA神经元的影响。使用膜片钳急性脑片记录体外研究右美托咪定对VTA DA神经元兴奋性及其机制的影响。使用DA神经递质探针在体研究右美托咪定对VTA DA神经元的主要投射脑区(伏隔核(NAc)、内侧前额叶皮层(m PFC))DA神经递质的影响。使用化学遗传学激活或者抑制VTA DA神经元。使用脑电图判断小鼠的镇静深度。结果:小鼠腹腔注射生理盐水后,VTA DA神经元钙离子信号没有明显变化,小鼠腹腔注射右美托咪定后,VTA DA神经元的钙离子信号明显增加。小鼠腹腔注射生理盐水后,小鼠m PFC脑区,NAc脑区DA神经递质没有明显变化,小鼠腹腔注射右美托咪定后,m PFC脑区,NAc脑区DA神经递质明显增加。体外膜片钳记录显示在给右美托咪定后,VTA DA神经元的自发放电频率明显增加,钾离子电流被明显抑制,且这些结果在应用α2肾上腺素受体拮抗剂(RS79948)后消失。化学遗传学抑制VTA DA神经元后,右美托咪定引起的脑电波δ波,θ波明显增加。化学遗传激活VTA DA神经元后,右美托咪定引起的脑电波δ波,θ波明显减少。结论:右美托咪定激活了VTA DA神经元,使得VTA DA神经元投射脑区m PFC,NAc的DA神经递质明显增加。抑制VTA DA神经元后,右美托咪定的镇静深度明显增加,激活VTA DA神经元后,右美托咪定的镇静深度明显被减弱。因此,右美托咪定激活了VTA DA系统减弱了其自身的镇静深度,这个机制可能参与了其独特的易被唤醒的镇静特点。