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目前针对缺血性脑卒中后康复期尚缺乏有效的治疗策略与手段。血管再生对于损伤后期的神经再生及神经功能恢复具有重要意义,但在缺血性脑卒中后机体自身的血管再生是非常有限的,因此促进血管再生是促进缺血性脑卒中后期神经修复的重要手段。已有研究发现组胺在体外可以促进血管再生,但由于组胺本身不能通过血脑屏障,限制了其在临床上的应用。拮抗组胺H3受体可以促进组胺能神经元内组胺的合成与释放,因此,本课题将研究拮抗组胺H3受体对脑缺血后血管再生的作用。本实验通过光化学栓塞的方法制备小鼠脑缺血模型,在术后连续给予H3受体拮抗剂考察对血管再生的影响,并采用网格实验和圆桶实验来评价小鼠的运动功能。同时考察H3受体激动剂、组氨酸脱羧酶抑制剂α-FMH、H1受体拮抗剂、或H2受体拮抗剂对脑缺血后血管再生的影响,以及组氨酸脱羧酶基因敲除小鼠(HDC-/-)、H3受体基因敲除小鼠(Hrh3-/-)以及血管内皮细胞上特异性敲除组胺H3受体基因的小鼠(Hrh3fl/fl;Tie2CreERT2)的血管再生情况。实验结果表明组胺H3受体拮抗剂thioperamide可以显著增加脑缺血14天后缺血周边区Lectin标记的血管数量和CD31标记的新生血管数量,而对脑缺血3天后梗死周边区的血管数量并没有明显影响。同时,thioperamide还减少了缺血后28天的脑梗死体积,并改善了通过网格实验和圆桶实验测定的运动功能。Thioperamide促进血管再生的作用可以被组胺H3受体激动剂immepip所逆转。并且,与野生型小鼠比,Hrh3-/-小鼠脑缺血后的血管再生明显增加,在Hrh3-/-小鼠上给予thioperamide不能进一步促进血管再生。此外,给予抑制组胺合成的组氨酸脱羧酶抑制剂α-FMH后或在HDC/-小鼠上(缺乏内源性组胺),thioperamide仍具有明显促进血管再生的作用。我们还分别在给予thioperamide的同时给予组胺H1受体拮抗剂吡拉明(pyrilamine,PYRI)或组胺H2受体拮抗剂西咪替丁(cimetidine,CIM),结果发现吡拉明或西咪替丁都不能逆转thioperamide促进血管再生的作用,表明组胺H3受体拮抗剂促进血管再生的作用可能是不依赖于组胺能神经系统的。随后,我们构建了血管内皮细胞上特异性敲除组胺H3受体的小鼠(Hrh3fl/fl;Tie2CreERT2),发现Hrh3fl/fl;Tie2CreERT2小鼠脑缺血后周边区血管明显增多。总之,本研究表明拮抗组胺H3受体在局灶性脑缺血后通过促进血管再生发挥神经保护作用,该作用不依赖于组胺能神经系统,而可能是通过作用于血管内皮细胞上的组胺H3受体。本研究提示组胺H3受体可以作为临床上缺血性脑卒中治疗的新靶点,组胺H3受体拮抗剂将可能是促进缺血性脑卒中后血管再生、神经修复的候选药物。