本文从以下几部分进行论述：　　第一部分 非酒精性脂肪肝的脂质组学及动态网络标志物研究　　作为代谢综合征的肝脏体现，非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)已严重威胁人类的健康。然而其诊断与有效治疗手段在临床应用中仍有很大挑战，尤其是对于诊断与区分早期阶段的单纯性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFL)与脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，至今仍没有准确有效的非侵入性的生物标志物。　　本研究从NAFLD的脂质代谢入手，首先通过综合利用气质联用、液质联用、基于质谱的鸟枪法脂质组学技术平台，检测了高脂喂食诱导的NAFLD小鼠血浆、肝脏、尿液中脂肪酸、脂肪酸代谢物及其他脂类分子的变化;接着从整体水平对得到的脂质组学数据进行模式识别分析及生物标志物的筛选，鉴定出潜在的提示NAFLD发生及区分两个不同阶段的脂质标志物。此外还对极性小分子代谢组学数据进行了NAFLD标志物的初步筛选鉴定。最后，结合动态网络标志物(DNB)理论，我们确定了小鼠NAFLD从NAFL到NASH转变的一个关键节点，即NASH的早期预警状态——前疾病状态(pre-NASH)。同时发现血液和肝脏脂质分子间的相关性在此关键节点之后急剧下降，提示通过检测血液脂质及代谢物的传统方法可能并不能很好地反映肝脏脂代谢的变化，因而限制了血浆脂分子作为典型有效的脂肪肝发生、发展的非侵入性标志物。之后进一步筛选出了此关键节点对应的以甘油三酯(TAG)分子为主的新型标志物DNB，并发现这些脂质DNB在血液和肝脏中大部分可以重叠，因此血液DNB可能更适合临床用来诊断从NAFL到NASH的转变。并且在分子机制方面我们还探讨了TAG代谢相关基因在NAFLD不同阶段的表达与动态变化，提示这些关键基因的早期波动有可能驱动了NAFL到NASH的转变，即pre-NASH关键节点的到来。　　结论:脂代谢在高脂饮食诱导的NAFLD小鼠血浆、肝脏中均发生了显著变化，主要体现在饱和脂肪酸、n-6多不饱和脂肪酸的显著上升与n-3多不饱和脂肪酸的下降，炎症相关的脂肪酸代谢物增加以及各脂类在NAFLD中的不同变化。从系统生物学角度对NAFLD脂质组学及代谢组学数据进行生物标志物的筛选找到了潜在的指示NAFLD发生发展的脂质及代谢物标志物。结合脂质组学与DNB理论发现NAFLD从NAFL到NASH的转变并不平滑，存在着一个关键节点——pre-NASH。该节点的脂质分子含量虽然无明显改变，不能靠传统筛选差异表达的生物标志物进行区分。但是从系统生物学角度和动态网络角度出发，以差异方差及差异相关性筛选得到的DNB可以将NAFL和pre-NASH阶段进行区分;并且大部分血浆与肝脏的DNB分子能够吻合，表明血浆DNB可以用作NASH的早期预警信号。进一步的分子机制研究表明TAG水解酶LPL基因的早期波动可能与pre-NASH及DNB的筛选有关。因此，如果DNB与关键节点的存在可以在NAFLD临床人群样本中得到验证，则可以对即将形成的NASH进行早期预测，进而在NASH发生之前对TAG代谢相关基因进行及时有效的干预，以阻止NAFLD向更严重的阶段发展。　　第二部分 肝细胞癌的脂质组学与脂代谢研究　　能量代谢异常作为癌症的新型特征标志，与肿瘤的发生发展密切相关。原发性肝细胞癌(HCC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和致死率均居癌症前列，主要与肝癌的易发转移以及预后差有关。预后不好的一个主要原因是肝门静脉癌栓(PVTT)的形成。中国是世界上HCC发生最多的国家，主要与乙肝病毒(HBV)相关。随着基于质谱检测的脂质组学技术的发展，大量研究结果表明脂代谢异常及脂代谢相关基因、蛋白失调在HCC的发生发展中可能扮演着十分重要的作用。　　本文通过鸟枪脂质组学技术，分析比较HBV相关HCC中配对的癌旁正常组织、肿瘤组织与PVTT组织间脂质谱的差异以及脂代谢相关基因、蛋白的表达变化，发现脂肪酸的合成与去饱和通路在肿瘤与PVTT组织中上调，而脂肪酸氧化、大部分甘油磷脂、鞘脂代谢相关基因下调。与之相对应的是脂肪酸谱中肿瘤组织与PVTT的单不饱和脂肪酸增加，但多不饱和脂肪酸（尤其是n-3多不饱和脂肪酸）减少，而脂质谱中部分甘油磷脂、鞘脂含量下降。但是不论是基因还是脂质含量，PVTT发生的HCC中肿瘤组织与PVTT两组之间无显著差异，而两者相比于癌旁组织均比PVTT没有发生的HCC中肿瘤组织相对于癌旁组织的变化明显。这些研究结果不仅有助于我们了解HCC组织脂质谱的特点以及脂代谢变化，也帮助我们进一步认识脂代谢异常在PVTT形成的肝癌中的可能作用及机制。脂代谢相关基因与蛋白很可能成为今后肝癌，尤其是PVTT合并肝癌的治疗有效靶点。