【摘 要】
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在医疗过程中,心血管医用材料的持续发展与进步带了更加多样性的治疗手段,在拯救了更多人生命的同时也创造了巨大的市场。但是在生物材料在临床应用中依然存在着不少的问题。例如在解决血液导管应用中发生的凝血与感染等问题,全身性的抗凝血与抗生素治疗是常用方法,但是会引发肝素诱导的血小板减少与出血,抗生素带来的细菌抗药性的问题。心血管支架介入后,虽然药物洗脱的过程中明显降低了炎性发生与内膜增生,但是由于内皮化的
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在医疗过程中,心血管医用材料的持续发展与进步带了更加多样性的治疗手段,在拯救了更多人生命的同时也创造了巨大的市场。但是在生物材料在临床应用中依然存在着不少的问题。例如在解决血液导管应用中发生的凝血与感染等问题,全身性的抗凝血与抗生素治疗是常用方法,但是会引发肝素诱导的血小板减少与出血,抗生素带来的细菌抗药性的问题。心血管支架介入后,虽然药物洗脱的过程中明显降低了炎性发生与内膜增生,但是由于内皮化的进程同时也被药物抑制,再狭窄与晚期血栓的发生机率依然存在。这些并发症都显著影响着心血管类生物材料医疗效果与病患的生命安全。对心血管医用材料的表面改性是解决这些问题有效手段,通过提高材料的抗菌性能,可以大幅减低医源性感染的可能性,从而减少了抗生素的使用。通过提高材料的抗凝血,抗污能力,可以降低材料介入后作为异物引发的血栓,避免了全身性抗凝血手段带来的风险。通过提高材料表面的内皮细胞选择性,避免了药物洗脱支架的无差别细胞抑制,可以加快心血管支架的表面内皮化,降低再狭窄与晚期血栓的发生概率。一氧化氮是血管内皮释放的重要信号分子,能够通过调控血小板环磷酸鸟苷(c GMP)水平抑制凝血,也调控平滑肌的表型,促进内皮细胞的自我修复。同时一氧化氮(NO)也展现出了抗菌与抗病毒的能力。因此本文将构建表面改性涂层与NO催化释放能力相结合,通过调控NO的催化释放速率与结合其他功能生物分子的手段,达到分别赋予涂层抗凝血,抗菌,抗污,抑制增生促内皮化的能力。本章通过过硫酸钠(APS)氧化乳白蛋白,引发蛋白质之间二级结构变化,产生相互聚集自组装,本文构建了具有广谱性与多功能性的蛋白交联涂层(α-La)。实验证明涂层表面存在可二次利用的功能基团,且在炎性因子表达与细胞相容性方面有着比316L SS更好的表现。应用案例中,在其涂层表面接枝大环多胺(DOTA-Cu),赋予其NO催化释放的能力,将其应用在心血管支架表面改性。最终的支架植入实验结果显示,DOTA-Cu@α-La支架同样展现出了更快的内皮化进程与更低的内膜增生。为了将改性涂层技术进一步应用在各种材料表面并适应多种且复杂的工作环境。基于酚胺表面化学,利用ε-聚赖氨酸、氢化咖啡酸与高碘酸钠一步法混合,构建了具有贻贝仿生结构的ε-PL/HCA涂层。实验结果显示ε-PL/HCA涂层具有良好的稳定性与耐受性,表面羧基与氨基量巨大,且氨基与羧基的比例可以通过投料比控制,能够适应多样化生物材料的需求。实验结果显示,通过后期修饰该涂层可以应用于抗污,抗菌,抗凝血的表面改性。在此基础上,本文第四章基于双功能内皮仿生策略,将DOTA-Cu,聚烯丙胺,透明质酸(HA)逐层顺序共价固定。最终构建了一种既拥有血管内皮表面的糖萼成分,又拥有仿生的NO原位催化能力的心血管支架改性涂层。且两种生物分子的功能实现可控且相互不受影响。面对心血管支架的两大核心需求:在抗凝血方面,通过透明质酸形成的水化层与催化释放的NO对血小板激活抑制的协同作用,涂层展现出了良好的抗凝血能力。在抗增生方面,NO的选择性抑制平滑肌与HA的共同作用下,加速了支架植入后的内皮化进程。最终的支架植入实验结果显示,HA@DOTA-Cu支架相比于316L SS支架展现出了更快的内皮化进程与更低的内膜增生。
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