长期使用阿片类药物可以导致严重的耐受和成瘾。阿片类药物作用于阿片受体椧焕郍i/o蛋白偶联的七次跨膜受体。阿片类药物耐受和成瘾的研究一直集中在传统认为和奖赏有关的几个脑区，例如：前额叶皮层，伏核，被盖腹侧区，以及纹状体。海马是中枢神经系统信息编码和提取的关键部位，并且有丰富的阿片受体的表达。最近的文献认为海马在奖赏作用及寻药行为的复发中也起到重要作。用本论文以大鼠海马为模型，研究了急性或者慢性阿片类药物处理对海马神经元功能以及突触可塑性的调节作用，并探讨了这种作用可能的分子和细胞生物学机制。 (一)孤啡肽(nociceptin/orphanin FQN/OFQ)是一种新型的阿片受体ORL 1 受体(opioid receptor-like receptor)的内源性激动剂在急性分离的大鼠海马神 经元中N/OFQ通过ORL 1 受体介导对高电压门控的钙通道产生抑制作用 经过N/OFQ预处理这种抑制作用产生脱敏胞外钙内流引起的PKC的激 活参与了N/OFQ引起的急性脱敏 (二)吗啡或海洛因长期处理大鼠后在药物戒断期海马CA1区诱导LTP 的能力将被显著地抑制当动物再次接受阿片处理后诱导LTP的能力恢复 Morris水迷宫实验的结果表明经慢性阿片处理后大鼠也产生了相应的学 习能力缺陷此外阿片引起的LTP减弱可以在施加cAMP依赖的蛋白激酶 (PKA)的抑制剂后恢复显示cAMP通路的上调是产生上述实验结果的可能机 制 2<WP=4> 本论文的工作显示了阿片类药物确实在海马的神经功能调控中起了重要 作用在正常状态下电压依赖的钙通道可以控制突触的神经递质释放N/OFQ 对钙通道的调节可能作为一种反馈调节机制来精细地调节海马神经元中神经 递质的释放从而调控海马的突触可塑性经阿片类药物慢性处理后海马 中突触可塑性发生显著改变并呈现阿片依赖性本论文的结果对于理解阿 片类药物耐受和成瘾的分子及神经机制特别是海马区在其中的作用具有重 要的意义