胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）是中枢神经系统恶性程度最高的肿瘤,目前对GBM的治疗方案包括手术切除和替莫唑胺同步放疗联合辅助化疗等,但治疗效果有限,患者预后依然不足2年。因此,对于胶质瘤患者改善预后需要探索新的治疗方案。剪接因子对mRNA前体（pre-mRNA）加工至关重要,在癌症进展中有重要作用,这表明具有剪接功能的蛋白质可能是癌症治疗的潜在分子靶点。同时基因转录的过度激活是癌症的共同特征,产生更多需要进一步加工的新生mRNA前体。mRNA前体剪接是一个转录后加工过程,由于mRNA决定了蛋白质的序列,并且从单个基因可以产生多个mRNA亚型,因此剪接过程也可以扩大编码蛋白质的种类。mRNA前体的表达受转录调控,特定mRNA的相对丰度则取决于具体剪接环境。RNA测序显示,人类编码蛋白质的基因中,超过90%的基因会通过mRNA前体剪接去除内含子,并且内含子保留是常见的异常剪接类型。最近的研究报道了许多影响癌症进展的异常剪接事件,包括胶质母细胞瘤中的异常剪接。因此,剪接因子是包括GBM在内的癌症治疗的潜在治疗靶点。已有研究报道,某些具有剪接功能的RNA结合蛋白（RNA binding proteins,RBP）失调,能够促进癌症的发生发展。Non-POU域八聚体结合蛋白（NONO）是一种RNA结合蛋白,属于果蝇行为人类剪接蛋白（Drosophila behavior human splicing,DBHS）家族成员。DBHS家族的其他成员包括富含脯氨酸和谷氨酰胺剪接因子（SFPQ）和亚核旁斑组件1（PSPC1）。这些核蛋白有两个RNA识别基序（RNA-recognition motifs,RRM）,是亚核旁斑（paraspeckles）的组成部分。而众所周知,亚核旁斑复合体调节DNA修复和RNA代谢,包括RNA剪接、增强稳定性和输出等方面。与大多RNA结合蛋白相似,NONO能够通过多种机制发挥其多种功能,参与不同的生理和病理途径。例如,NONO在免疫通路中通过直接结合病毒衣壳参与先天免疫激活。NONO蛋白也被招募来修复DNA损伤和抑制端粒不稳定性。除了这些作用外,NONO在转录和转录后不同阶段的调控中都是必需的。果蝇NONO的同源基因NonA促进mRNA前体的剪接并上调cpx基因的表达。NONO缺乏通过小鼠的表观遗传机制干扰TET1相关的转录。NONO还协调代谢基因的前体mRNA加工,特别是在去除内含子的过程中。然而,NONO的功能在RNA剪接和癌症的发生发展中还需要进一步的探索和阐述,特别是在GBM中迄今为止尚未被探索和研究。在本研究中,我们通过对公开的癌症基因组图谱（the Cancer Genome Atlas,TCGA）合并中国胶质瘤基因组图谱（Chinese Glioma Genome Atlas,CGGA）的表达数据进行分析,发现mRNA剪接蛋白NONO在人脑胶质瘤中过表达,并且NONO能够在体内和体外实验中促进GBM的增殖和侵袭,同时减少细胞的凋亡。我们进一步的实验结果证明NONO通过剪接GPX1等特异性mRNA前体促进GBM增殖和侵袭。GPX1的mRNA前体的剪接需要一个特定的NONO功能域,并与其他DBHS蛋白家族成员相互作用。通过下游分子GPX1的介导,NONO的敲减改变了 GBM氧化还原稳态状态,而GPX1的过表达挽救了这一状态。最后,为了进行将基础研究成果尝试向临床应用转化,探索临床转化的潜力和机制,我们检索了对NONO有潜在靶向作用的一种小分子抑制剂金诺芬,验证了金诺芬抑制NONO的分子机制,在GBM的异种原位移植模型中测试了金诺芬的体内作用,证明了金诺芬在抑制胶质瘤进展中的作用。因此,金诺芬可能成为GBM治疗的一个有潜力的候选药物。