不同形貌双靶向聚醚—聚酯磁性胶束对肿瘤治疗的研究

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目前,精准有效地将化疗药物通过药物输送系统递送到肿瘤部位仍然是临床应用上的挑战,也引起了越来越多学者的关注。具有主动靶向和磁靶向的杆状细菌形貌的共聚物胶束纳米载体能够有效的实现在血液中的长循环,通过增强肿瘤部位药物的富集量,进一步降低对其它正常组织的毒副作用。因此,考虑将主动靶向、磁靶向和特殊的杆状细菌形貌相结合,构建一个双靶向的棒状纳米载体,使其能在药物传递领域具有更好的应用。在本论文中,我们首先合成了具有主动靶向的苯硼酸修饰的聚乙二醇-聚己内酯(PBA-PEG-PCL)以及无靶向的单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯(mPEG-PCL)共聚物材料。通过在胶束制备过程中加入不同浓度的氯化钠溶液,制备出球形胶束 mPEG-PCL(S1)、PBA-PEG-PCL(S2)和棒状胶束 mPEG-PCL(R1)、PBA-PEG-PCL(R2),并用动态激光散射纳米粒度仪(DLS)、激光共聚焦显微镜(CLSM)、透射电子显微镜(TEM)对所制备的胶束粒径和形貌进行表征。所得到的胶束都具有明显的球形或棒状形貌,球形胶束粒径大小约为110 nm,棒状胶束宽度约为20 nm,长度约为600 nm。考察所制备的胶束在0.9%氯化钠溶液中120h内的稳定性,可以看出胶束的平均粒径大小和粒径的分布没有发生显著变化,说明所制备的胶束能够在长时间内保持良好的稳定性。随后考察了所制备胶束的生物相容性,所制备的球形和棒状载药胶束均表现出良好的生物相容性,说明可以临床用作药物传输系统。体外肿瘤生长抑制结果显示S1@DOX,R1@DOX,S2@DOX和R2@DOX载药胶束都能够抑制A549/HepG2细胞的增殖,其中R2@DOX的效果最好。在考察不同形貌的胶束对A549/HepG2细胞内在化的影响时,可以发现棒状胶束更容易被肿瘤细胞摄取,将共聚物材料修饰上PBA小分子配体后,一定程度上加强了高表达细胞的细胞膜上的受体和配体的结合,这种胶束靶向和形貌两者共同作用促进细胞对载药胶束的摄取。最后我们通过在BALB/C小鼠右后背处建立小鼠肝癌H22肿瘤模型,对不同形貌的载药胶束考察了体内的抗肿瘤效果。药代动力学结果说明,棒状载药胶束相比于球形载药胶束在血液中的循环时间有所延长;既有主动靶向又有磁靶向的棒状胶束组R2@DOX/Fe3O4,其DOX在肿瘤部位的富集量明显增加,而在其它正常组织富集量最少;21d治疗结束后,该实验组小鼠的体重下降最不明显,肿瘤体积和肿瘤重量最小,说明肿瘤增殖最为缓慢;组织学分析结果同样发现,该组能明显引起肿瘤细胞的凋亡,进一步从组织学上证明了该组的抑瘤效果最突出。
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