从头甲基化转移酶3A（DNMT3A）对基因组的调控和发育至关重要,它通过底物识别位点（target recognition domain loop,TRD loop）、催化（catalytic）loop和同源二聚界面形成DNA结合界面,以AdoMet为甲基供体,将甲基转移到胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸（cytosine-phosphoric acid-guanine,CpG）翻转后的胞嘧啶5号碳原子上。近期研究表明,DNMT3A在多种肿瘤细胞中过表达,其中对血液系统肿瘤的影响最为广泛。DNMT3A抑制剂可以通过逆转肿瘤中异常的DNA甲基化模式而达到治疗肿瘤的目的,具有很好的临床应用前景。目前已发现的DNMT3A核苷类小分子抑制剂因掺入DNA而表现出明显的细胞毒性;非核苷类抑制剂因主要作用于AdoMet和或胞嘧啶翻转结合口袋,毒副作用小但大多数存在活性弱,选择性低等问题。基于新位点寻找DNMT3A非核苷类小分子抑制剂有望克服上述缺点。晶体结构分析表明TRD loop可以产生不同的动态机制支持DNMT3A的活性和自抑制状态,因此阐明其动力学机制可以进一步了解DNMT3A的催化机制甚至为针对该位点设计DNMT3A抑制剂带来希望。但是TRD loop具有高度的结构灵活性,大多数残基结构在电子密度图中并不清晰可见,导致TRD loop更详细的动态机制仍不清楚,这对针对该位点设计药物提出了巨大挑战。在论文的第一部分中,我们基于已报道的DNMT3A晶体结构,使用传统的分子动力学模拟（MD）,研究TRD loop在DNMT3A不同的寡聚状态下,和蛋白质活性调控结构域ADD（ATRX-DNMT3-DNMT3L）域或DNA结合时的动态机制。研究表明TRD loop是催化结构域（catalytic domain,CD）上最具灵活性的区域,并且其结构通过与ADD域或DNA结合而稳定。此外,ADD域和DNA通过与TRD loop形成不同的动态非键（氢键和/或盐桥）网络,使得TRD loop构象的能量被稳定至不同的局部最优。进一步的伞形采样模拟（umbrellasampling,US）表明,激活DNMT3A后TRD loop的构象变化的自由度来源于ADD域自TRD loop结合位点的解离,而不是ADD域位移对其进行诱导产生。本章节研究的动态结构细节主要是对已报道的晶体结构分子机制的补充,并强调了 TRD loop中关键残基结构灵活性的重要性,提供针对该位点设计新型DNMT3A抑制剂的理论支持。近年来,利用深度学习针对目标靶点成功构建预测模型的案例不断地被报道,但是由于可用数据的不同,导致深度学习模型在不同靶点上的构建有所差别。因此在本论文第二部分中,我们针对DNA甲基化转移酶家族（DNMTs）构建不同的抑制剂和非抑制剂分类模型,预测小分子针对DNMTs的生物活性。我们以基于描述符的模型:深度神经网络（DNN）,卷积神经网络（CNN）和基于图的模型:图卷积神经网络（GCN）和图注意力神经网络（GAT）建立多任务深度学习模型。结果表明在内部测试集上图神经网络模型优于基于描述符的神经网络模型,GAT模型因其强大的注意力机制和图表示方法实现了最佳预测。但是在外部验证集上因为数据和训练集的分布有明显的偏差,所有模型效果欠佳,这是因为数据量不足使得训练集化学空间分布狭小,导致数据驱动型的深度学习模型在实际应用中的泛化性能不理想。未来针对数据匮乏的蛋白家族靶点,尝试更多适合小样本训练的模型以及进一步引入蛋白质信息,有望在实际应用中成功挑选出小分子抑制剂。