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研究背景及目的:药物性肝损伤（DILI）可具有与自身免疫性肝炎（AIH）相似的血清学及组织学特征,临床称之为自身免疫样药物性肝损伤（AL-DILI）,其出现给临床医师的鉴别诊断带来困难。抗核抗体（ANA）是DILI检出率最高的自身抗体,约占70%,也是1型AIH的主要抗体,占比75%。ANA在DILI和AIH中的高检出率使得肝组织学检查成为鉴别二者的重要手段,因为AIH有其相对特异的组织学表现,而DILI病理特点复杂多样。然而,仍有少数DILI患者可伴发组织学自身免疫现象,即AIH样病理表现,导致难以与AIH相鉴别。此外,有研究认为伴有AIH样病理表现的DILI患者是药物诱导的自身免疫性肝炎（DIAIH）的潜在高风险人群。因而识别ANA阳性DILI患者是否具有AIH样病理表现是与AIH鉴别诊断、警惕DIAIH发生、及时治疗的关键。然而,肝活检在ANA阳性DILI中的适用人群尚不明确,ANA高检出率又容易造成一定程度的过度活检。能否找到无创、简便易得、提示AIH样病理表现发生的筛查指标以提示肝活检在ANA阳性DILI的适用人群尤为重要。本研究对154例经肝活检证实的DILI患者临床病理及预后特征进行回顾性分析,对单纯ANA阴性DILI与单纯ANA阳性DILI、单纯ANA阳性DILI与ANA阳性并AIH样病理表现DILI的临床及预后特征进行分析比较,探究单纯ANA阳性DILI、ANA阳性并AIH样病理表现DILI的临床及预后特点、寻找AIH样病理表现的相关风险因素及筛查指标、描述ANA阴性并AIH样病理表现DILI患者的基本特点,为明确AI-DILI临床及预后特征、辅助肝活检在AI-DILI中的应用提供参考。研究方法:连续性收集并整理2017年1月1日至2020年12月31日于我院肝胆胰内科住院、经病史及肝活检诊断为DILI的154例患者的一般情况、临床表现、实验室数据、病理及预后资料,用R-4.1.1软件对数据进行分析和绘图。研究结果:1、DILI总体临床特征分析:DILI患者154例,中位年龄51岁,女性121例（78.6%）,男女比例1:3.67。主要的致病药物是中草药或保健品92例（65.2%）。ANA阳性率60.4%,其中ANA1:100 32例（20.8%）,ANA1:320 37例（24.0%）,ANA≥1:1000 24例（15.6%）。肝损伤临床分型以肝细胞损伤型（39.6%）为主,其次是胆汁淤积型53例（34.4%）和混合型40例（26.0%）。16例（10.4%）合并自身免疫性基础疾病,包括干燥综合征6例（3.9%）,未分化结缔组织病4例（2.6%）,Graves病2例（1.3%）,桥本氏甲状腺炎1例（0.6%）,类风湿性关节炎1例（0.6%）,溃疡性结肠炎1例（0.6%）,风湿性结节病1例（0.6%）。主要的肝组织病理改变（发生率＞50%）是库普弗细胞增生、汇管区轻度扩张、毛细胆管轻度增生、汇管区轻度纤维化、肝细胞水样变性、汇管区混合性炎细胞浸润。120例DILI患者接受随访,随访率为77.9%,随访时间1-5年,中位随访时间3.3年,其中38例6个月内肝生化复常（31.7%）,73例（60.8%）慢性化,即DILI发生6个月以后,肝功能指标仍持续异常或慢性肝损伤的影像学或组织学证据,5例发生肝硬化（4.2%）,4例接受肝移植或因肝病原因死亡（3.3%）。2、单纯ANA阳性DILI临床及预后特征分析:本研究中单纯ANA阴性组有58例（37.7%）,单纯ANA阳性组有76例（49.4%）。基本情况比较,单纯ANA阳性组女性比例（84.2%）高于单纯ANA阴性组（67.2%）（P＜0.05）。实验室检查比较,与单纯ANA阴性组相比,单纯ANA阳性组丙氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶、血清球蛋白、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A更高（P＜0.05）,胆碱酯酶更低（P＜0.05）。接受随访的患者共102例,单纯ANA阴性组有45例接受随访,中位随访时间3.6（1.1-5.0）年,单纯ANA阳性组有57例接受随访,中位随访时间为2.7（1.0-5.1）年,两组患者在6个月内肝生化复常、慢性化、肝硬化、肝移植或肝病死亡发生率方面无统计学差异（P＞0.05）;在是否重新诊断为DIAIH方面,两组患者均无一例重新诊断为DIAIH（P＞0.05）。3、ANA阳性并AIH样病理表现DILI临床及预后特征分析:本研究中单纯ANA阳性组有76例（49.4%）,ANA阳性并AIH样病理表现组有17例（11.0%）。ANA阳性并AIH样病理表现DILI合并自身免疫性基础疾病比例（35.3%）高于单纯ANA阳性组（11.8%）（P＜0.05）。与单纯ANA阳性组比较,ANA阳性并AIH样病理表现组血清球蛋白、免疫球蛋白G水平更高（P＜0.05）,ANA阳性并AIH样病理表现DILI患者的ANA滴度主要分布在≥1:1000。接受随访的患者共73例,ANA阳性组有57例接受随访,中位随访时间为2.7（1.0-5.1）年,ANA阳性并AIH样病理表现组有16例接受随访,中位随访时间2.7（1.4-4.4）年;两组患者在6个月内肝生化复常、慢性化、肝硬化、肝移植或肝病死亡发生率方面无统计学差异（P＞0.05）;单纯ANA阳性组无一例重新诊断为DIAIH,ANA阳性并AIH样病理表现组有5例（31.3%）重新诊断为DIAIH,且差异有统计学意义（P＜0.001）。DIAIH在ANA阳性DILI中发生率为5.7%。4、ANA阳性DILI出现AIH样病理表现的相关因素分析:多因素分析结果显示,ANA滴度≥1:1000（OR=6.363,95%CI:1.296-47.444,P=0.035）、球蛋白水平（OR=1.136,95%CI:1.029-1.273,P=0.017）是ANA阳性并AIH样病理表现发生的独立影响因素。5、球蛋白、ANA滴度对ANA阳性DILI出现AIH样病理表现的评估价值:球蛋白单独评估ANA阳性并AIH样病理表现的ROC曲线下面积（AUC）为0.770,截断值为31.5g/L,灵敏度为88.2%,特异度为63.2%。以ANA滴度≥1:1000、球蛋白＞31.5g/L单独评估ANA阳性并AIH样病理表现发生的AUC分别是0.702、0.757,灵敏度分别为58.8%,88.2%,特异度分别为81.6%、63.2%,阳性预测值分别为41.7%、34.9%,阴性预测值分别为89.9%、96.0%,Kappa值分别为0.348、0.322。ANA滴度≥1:1000和球蛋白＞31.5g/L串联评估ANA阳性并AIH样病理表现的AUC为0.670（95%CI:0.541-0.798）,灵敏度为47.1%,特异度为86.8%,阳性预测值为44.4%,阴性预测值为88.0%,Kappa值为0.331;ANA滴度≥1:1000和球蛋白＞31.5g/L并联评估ANA阳性并AIH样病理表现的AUC为0.790（95%CI:0.734-0.845）,灵敏度为100.0%,特异度为57.9%,阳性预测值为34.7%,阴性预测值为100.0%,Kappa值为0.335。6、ANA阴性并AIH样病理表现DILI临床特征及预后:154例患者中有3例（1.9%）为ANA阴性并AIH样病理表现。3名患者均为中年（≥40岁）,其中2名女性;涉及药物包括化学毒物、中草药和抗生素;自身抗体系列均为阴性;2例肝细胞损伤型、1例混合型;出院用药均以常规保肝药为主,未行免疫抑制治疗;1例失访,2例接受随访,随访时间分别为4.1年和4.5年,均为慢性药物性肝损伤,病情好转后均未再复发。研究结论:1、DILI主要的病理特征是库普弗细胞增生、汇管区轻度扩张、毛细胆管轻度增生、汇管区轻度纤维化、肝细胞水样变性、汇管区混合性炎细胞浸润。2、ANA阳性并AIH样病理表现DILI患者是DIAIH潜在高风险人群。3、AIH样病理表现主要分布在ANA滴度≥1:1000。4、ANA滴度≥1:1000、球蛋白水平是ANA阳性DILI出现AIH样病理表现的独立影响因素;球蛋白评估AIH样组织学表现的最佳截断值为31.5g/L,灵敏度为88.2%,特异度为63.2%。5、ANA阳性DILI患者,当ANA滴度≥1:1000或球蛋白＞31.5g/L时,建议行肝活检以明确是否存在AIH样病理表现。