去除蛋白结合尿毒症毒素新型血液净化吸附剂的制备及性能研究

来源 :大连理工大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:fairycx
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在肾衰竭患者体内普遍存在蛋白结合尿毒症毒素(Protein bound uremia toxins,PBUT)。该类毒素一般是指与人血清白蛋白结合的分子量小于500道尔顿的疏水性小分子物质,包括已经被证实诱发肾透析患者产生心脑血管并发症的硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚等,占肾衰竭患者体内毒素约26%。现有血液透析技术对肌酐、尿素氮等水溶性小分子去除效果良好,但对蛋白结合尿毒症毒素去除效果不佳,发展高效的PBUT去除技术对于提高肾衰竭患者生存质量具有重要意义。为了研发高效PBUT血液净化吸附剂,本论文从水溶性分子吸附剂设计制备、新型固体吸附材料设计研发等方面进行了大量探索性研究,希望为肾衰竭患者体内PBUT的去除提供新的技术手段。首先以β环糊精为原料合成了高分子量聚环糊精水溶性分子吸附剂,在模拟临床的血液透析模型中,通过向透析液中添加一定量的聚β环糊精,考察其通过吸附透析作用对典型蛋白结合尿毒症毒素硫酸吲哚酚的清除能力。结果表明,聚β环糊精可以通过血液透析膜对蛋白结合尿毒症毒素硫酸吲哚酚产生明显的吸附清除作用,该吸附过程可以在30 min达到平衡,最大饱和吸附容量为45 mg·g-1。在模拟临床血液透析体系中,将2%(w/w)的聚β环糊精添加在透析液中,以不加聚β环糊精的透析液作为对照,对蛋白结合硫酸吲哚酚的去除率达到41%,比对照提高21%。为了考察不同疏水空腔聚环糊精对PBUT的清除能力,分别制备了聚α环糊精、聚β环糊精、聚γ环糊精,并以临床血液透析清除效果不佳的硫酸对甲酚为模型毒素,考察了三种聚环糊精对蛋白结合硫酸对甲酚的清除能力。结果表明,三种聚环糊精均可吸附清除硫酸对甲酚,其中聚β环糊精对硫酸对甲酚的吸附能力最优,最大饱和吸附容量为123.5 mg·g-1。在模拟血液透析体系中,通过单次使用含有0.5%(w/w)聚β环糊精的透析液,即可去除96%的蛋白结合硫酸对甲酚。在多种蛋白结合尿毒症毒素共存时,聚β环糊精对硫酸对甲酚的清除率依然保持96%,而对马尿酸和喹啉酸的清除率分别可达到98%和97%。虽然聚β环糊精在血液吸附透析中具有较好的PBUT去除能力,但由于目前的血液透析膜材料孔径分布范围较宽,对于分子量大于10万道尔顿的聚β环糊精仍有少量通过透析膜进入血液循环的风险。因此,进一步研究了 PBUT新型固体吸附材料。首先研究了具有中空结构的碳化花粉吸附剂在提升PBUT清除能力上的可行性。选用具有中空结构的天然花粉颗粒为材料,碳化处理后比表面积可达703 m2·g-1,是传统商业血液净化用活性炭材料的1.56倍。碳化花粉材料对硫酸对甲酚最大饱和吸附容量为260 mg·g-1。在含有0.2 mg·ml-1硫酸对甲酚的水溶液中,0.5%(w/w)的碳化花粉对硫酸对甲酚的吸附率可达81%。为了考察血清蛋白对碳化花粉吸附硫酸对甲酚的影响,制备了 0.2 mg.ml-1含4%牛血清白蛋白的硫酸对甲酚溶液,结果表明,0.5%(w/w)的碳化花粉对白蛋白结合硫酸对甲酚的吸附率为62%,当碳化花粉达到2%(w/w)时,对蛋白结合硫酸对甲酚的吸附率可以达到81%,明显优于相同情况下的传统活性炭材料(清除率66%)。碳化花粉虽然表面积较大,但中空的天然骨架形状不规则,强度不高,不利于实际应用,因此,论文进一步探索了基于共价有机框架聚合物吸附剂的制备及应用。首先利用葡萄糖和对苯二甲酰氯为原料合成了共价有机框架聚合物(TC-Glu),反应生成的TC-Glu内部含有大量孔径为6.1 x 5.6 A的疏水微区,比表面积为136 m2 g-1,一系列实验证明,该材料可通过尺寸筛分原理选择性吸附分子量小于656道尔顿的疏水分子。同时,TC-Glu表面含有大量的糖环,整体为亲水材料,血液相容性良好,对血浆蛋白质的非特异性吸附量仅为9.2 mg·g-1。TC-Glu对硫酸对甲酚的最大吸附容量为160 mg·g-1,在制备的0.2 mg·ml-1含4%牛血清白蛋白的硫酸对甲酚溶液中,0.5%、2%、4%(w/w)的TC-Glu对牛血清白蛋白结合硫酸对甲酚的吸附率分别达到83%、92%和96%,显著优于碳化花粉。本论文设计制备了 3种可用于清除蛋白结合尿毒症毒素的血液净化吸附材料,证实了其具有对蛋白结合硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚的高效吸附清除能力,为进一步的应用提供了良好的材料基础。
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