【摘 要】
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第一部分评估OH2对VX2肿瘤的感染效力及最佳滴度的筛选目的:初步探究溶瘤病毒OH2对VX2肿瘤的感染效力,并筛选出最佳治疗滴度。方法:采用兔VX2皮下瘤模型并分为3组,分别注射滴度为1×10~7、1×10~6CCID50和1×10~5CCID50的带荧光素酶基因的溶瘤病毒OH2-Luc,于不同时间点进行活体荧光成像和测量皮下瘤大小。结果:OH2-Luc瘤内注射后,1×10~7CCID50组荧光表
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.81371682）,缺氧复制型溶瘤腺病毒靶向杀伤肝癌栓塞后缺氧肿瘤的实验研究；
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第一部分评估OH2对VX2肿瘤的感染效力及最佳滴度的筛选目的:初步探究溶瘤病毒OH2对VX2肿瘤的感染效力,并筛选出最佳治疗滴度。方法:采用兔VX2皮下瘤模型并分为3组,分别注射滴度为1×10~7、1×10~6CCID50和1×10~5CCID50的带荧光素酶基因的溶瘤病毒OH2-Luc,于不同时间点进行活体荧光成像和测量皮下瘤大小。结果:OH2-Luc瘤内注射后,1×10~7CCID50组荧光表达强度显著高于其他两组（P＜0.001）,第一组OH2-Luc的肿瘤抑制效果显著优于第二组和第三组（P=0.005）。结论:OH2能有效感染VX2肿瘤组织,1×10~7CCID50剂量组的抗肿瘤效果也显著优于中、低剂量组。因此本实验三组中1×10~7CCID50为OH2的最佳治疗剂量。第二部分OH2治疗肝癌的最佳给药方式目的:筛选出OH2的最佳给药模式,并探究其机制。方法:兔VX2肝癌移植瘤模型并分为以下4组:第一组进行经导管肝动脉灌注溶瘤病毒OH2后,联合明胶海绵颗粒栓塞（transarterial viroembolization,TAVE）;第二组进行单纯经导管肝动脉灌注OH2（transarterial viroinfusion,TAVI）;第三组开腹对肝癌进行OH2瘤内注射（intratumor injection,TI）;第四组进行经兔耳缘静脉注射OH2（intravenous injection,IV）。在术后7天将肿瘤标本进行病理HE染色、TUNEL、Ki-67、Masson和OH2的免疫组化染色,对肿瘤组织和正常器官组织内OH2的表达量进行q PCR定量检测,并观察实验兔的生存时间。结果:TAVE组的肿瘤坏死率和中位生存时间显著高于其他三组,OH2经动脉途径给药后会分布得更加均匀、阳性染色更多,Masson染色结果显示在TI组肿瘤组织内纤维成份阻挡OH2感染并杀伤邻近肿瘤细胞的表现较为明显。OH2的q PCR检测结果显示在TAVE组中OH2的复制更加集中于肿瘤组织。结论:与其他3种给药途径相比,TAVE为最佳给药方式。第三部分TAVE介入治疗肝癌的疗效评估和机制探究目的:比较TAVE与其他介入治疗方式治疗肝癌的疗效,并探究TAVE的作用机制。方法:采用兔VX2肝左叶单个肝癌模型、肝左叶及肝右叶VX2肝癌模型和VX2皮下瘤这三种模型中的一种或多种联合使用,并依据各部分的研究内容采用不同的干预方式,主要为TAVE、TAVI、经动脉栓塞治疗（transarterial embolization,TAE）和生理盐水（normal saline,NS）对照组。通过对不同实验组的标本进行HE染色评估肿瘤坏死,并进行多种免疫组化及免疫荧光染色评估肿瘤微环境的变化。结果:TAVE组的肿瘤坏死率和中位生存时间显著高于其他三组（P＜0.001）,OH2灌注和栓塞这两种独立治疗方式叠加后的肿瘤坏死率均显著低于TAVE组（P＜0.05）。先行不完全栓塞再灌注OH2治疗也显著提高了肿瘤坏死率（P＜0.001）。此外,对肝左叶肿瘤干预后,4组中仅TAVE组的肝右叶肿瘤受到了显著抑制（P＜0.001）。再挑战实验中,与对照组相比,TAVE组皮下瘤的生长也显著受到了抑制（P=0.039）。与TAE组相比,TAVE组中缺氧诱导因子-1α蛋白的表达无明显减少,但血管内皮生长因子却极少表达。CD8+T细胞、CD11c+DC细胞在TAVE组显著高于TAE组和NS组（P＜0.001）Foxp3+Treg和Gr-1+MDSCs在TAVE组和TAVI组显著低于TAE组和NS组（P＜0.05）,IFN-γ的表达量在TAVE组也显著高于其他三组（P＜0.05）。结论:TAVE治疗不仅能取得出色的局部疗效和生存获益,而且还实现了一定的旁观者效应和免疫记忆效应。这些疗效的取得,与TAVE这种联合治疗方式的协同作用密切相关。
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