【摘 要】
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目的:设计、合成1α,2α,3α-三羟基熊果酸及其衍生物,利用抗菌活性、抗过氧化氢损伤PC12细胞活性、保肝活性与毒性评价结果筛选具有一定临床应用前景的先导物或候选药物,并
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目的:设计、合成1α,2α,3α-三羟基熊果酸及其衍生物,利用抗菌活性、抗过氧化氢损伤PC12细胞活性、保肝活性与毒性评价结果筛选具有一定临床应用前景的先导物或候选药物,并初步探讨其构效关系。方法:以熊果酸为原料,经C-28位苄基化、C-3位甲基磺酰化、成烯、C-1位α-H取代乙酰化、成羟基、C-2,3位环氧,开环,C-28脱苄基8步反应对其A环进行多羟基结构修饰;并在此基础上利用有机化学方法对C-28进行修饰合成一系列1α,2α,3α-三羟基熊果酸衍生物;利用1H-NMR、13C-NMR、MS、IR进行所有目标产物的结构鉴定。应用MTT法对其进行细胞毒性及其抗过氧化氢损伤PC12细胞活性筛选,九十六孔板法进行抗菌活性筛选。结果:共计合成熊果酸衍生物19个,其中包含1α,2α,3α-三羟基熊果酸、7个1α,2α,3α-三羟基熊果酸中间体、11个1α,2α,3α-三羟基熊果酸衍生物。活性测试结果显示:化合物Ua-8、Ua-10的细胞毒性小于UA,三羟基熊果酸衍生物U10-3、U10-5、U10-6无细胞毒性。衍生物Ua-9（苄基）、U10-1（溴乙烷）、U10-2（羟基乙烷）、U10-4（N-甲基哌嗪）毒性明显增加。UA无抗过氧化氢损伤PC12细胞活性,Ua-8、Ua-10有一定的抗过氧化氢损伤PC12细胞保护活性,而在其C-28位引入脂肪碳后,再引入二乙胺基、二乙醇胺基、色胺（U10-3、U10-5、U10-6）明显增强抗过氧化氢损伤PC12细胞活性,其中引入二乙醇胺基、色胺的抗过氧化氢损伤PC12细胞活性强于阳性对照维生素E。化合物抑制大肠杆菌活性比UA都弱,对抑制金色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌较好。其中Ua-9（苄基）、U10-2（羟基乙烷）、U10-3（二乙胺基）、U10-4（N-甲基哌嗪）活性比较明显。结论:（1）UA母环上引入三个羟基后,细胞毒性降低,抗过氧化氢损伤PC12细胞活性增强,抗菌活性减弱。（2）在三羟基熊果酸C-28引入苄基、溴乙烷、羟基乙烷、N-甲基哌嗪（Ua-9、U10-1、U10-2、U10-4）显著增强了其对细胞的毒性,除了引入羟基乙烷（U10-2）在低浓度1.0×10-5 mol/L能明显增强抗过氧化氢损伤PC12细胞活性外,其他基本无抗过氧化氢损伤PC12细胞活性。（3）在三羟基熊果酸C-28引入脂肪碳后,再引入二乙胺基、二乙醇胺基、色胺（U10-3、U10-5、U10-6）,可显著降低细胞毒性,且明显增强抗过氧化氢损伤PC12细胞活性,其中引入二乙醇胺基（U10-5）的抗过氧化氢损伤PC12细胞活性强于阳性对照维生素E,而引入二乙胺基（U10-3）明显增加了抗菌活性。（4）化合物UA、Ua-10、U10-3、U10-5比较,随着羟基数目增多,其抗过氧化氢损伤PC12细胞活性逐渐增强。综上,化合物U10-3、U10-5、U10-6具有较好的活性,有深入研究的价值。
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