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目的:肺动脉高压是以肺血管阻力和肺动脉压力渐进性增加,以右心负荷增加和右心功能不全,多以右心衰竭而诱发死亡的一种疾病。白藜芦醇是从各种植物中提取的多酚类化合物,以往研究认为白藜芦醇对肺动脉高压的发生发展具有一定的保护作用,但其具体机制尚未完全清晰,本研究旨在通过野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型,探究白藜芦醇是否通过抑制NLRP3/caspase-1/IL-1β炎性信号通路而对肺动脉高压发挥治疗作用。方法:48只雄性SD大鼠,随机分为4组:空白对照组(control)、野百合碱诱导肺动脉高压组(MCT)、白藜芦醇治疗组(RES)及caspase-1抑制剂组(YVAD)。实验周期的第1天,造肺动脉高压模型前30min,caspase-1抑制剂组先给予腹腔注射caspase-1抑制剂AC-YVAD-CMK药物(3mg/Kg)处理,其余各组则给予同等剂量的溶媒(1%DMSO)处理;30min后,对照组大鼠单剂量腹腔注射溶媒溶液(即1mol/L盐酸+1mol/L氢氧化钠混合后生理盐水稀释),其余三组大鼠单剂量腹腔注射野百合碱以造成肺动脉高压模型。造模3周后,白藜芦醇治疗组给予白藜芦醇药物灌胃治疗3周,而其余三组则给以等剂量的溶媒(0.5%羧甲基纤维素钠)灌胃3周。实验周期结束后,进行如下处理:1.观察各组大鼠呼吸、饮食及存活情况,称量各组大鼠体重并记录,比较各组大鼠实验前后体重的变化。2.测量各组大鼠肺动脉压力(右心室收缩压),测压后经右心抽取静脉血,留取血清以便后续指标的检测。3.放血处死大鼠,完整分离出肺和心脏组织,然后分离出右心室和左心室+室间隔并称重,计算右心室/(左心室+室间隔)重量的比值,作为心室肥厚的指标。4.10%多聚甲醛固定左肺上叶肺门部及右心室心肌组织,制作肺组织及心肌组织石蜡切块,以备HE染色及免疫组化检测用。5.先用液氮迅速冻存大鼠心肺组织标本,之后-80℃冰箱保存,后期将组织匀浆,检测NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18等目的蛋白的表达情况。6.留取大鼠静脉血上清液,检测各组大鼠血清中部分氧化-抗氧化指标如超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、微量丙二醛(Malondialdehyde,MDA)的含量变化情况。结果1.同正常对照组大鼠对比,肺动脉高压模型组大鼠体重明显减轻(P<0.05),而白藜芦醇和YVAD治疗组大鼠体重较正常对照组稍有减轻,但统计学意义无显著差异(P>0.05);2.与正常对照组对比,肺动脉高压模型组大鼠肺动脉压力(右室收缩压)及右心室肥厚指数均明显升高,而与肺动脉高压模型组大鼠对比,白藜芦醇和YVAD治疗组大鼠肺动脉压力(右室收缩压)及右心室肥厚情况明显改善(P<0.05);3.苏木素-伊红染色(Hematoxylin and eosin staining,HE)结果显示,肺动脉高压模型组大鼠心肌细胞较正常心肌细胞肥大,排列紊乱,而白藜芦醇和YVAD治疗组较肺动脉高压组心肌细胞病理改变情况明显改善;同肺动脉高压模型组对比,白藜芦醇和YVAD治疗组大鼠肺中小动脉血管内皮细胞的功能障碍得到明显改善,炎性细胞浸润减轻,并显著抑制了肺血管平滑肌细胞的异常增殖,减轻了肺组织中小动脉血管中膜纤维化。4.同正常对照组大鼠对比,肺动脉高压模型组大鼠中NLRP3、caspase-1及IL-1β等目的蛋白的表达量明显增多,而与肺动脉高压模型组对比,白藜芦醇和YVAD治疗组明显下调了NLRP3炎性信号通路中NLRP3、caspase-1、IL-1β等目的蛋白的表达。5.与肺动脉高压组相比,白藜芦醇治疗组大鼠肺组织氧化-抗氧化指标,超氧化物歧化酶(SOD)表达量明显下降(P<0.05),而微量丙二醛(MDA)表达量明显升高(P<0.05)。结论:白藜芦醇能够降低野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠的肺动脉压力,并一定程度上逆转了肺中小动脉的重构,其可能的保护机制是通过抑制NLRP3炎性小体的活化,进而减轻了肺动脉高压大鼠肺组织的炎性浸润。