长链非编码RNA LINC01140对急性髓细胞白血病细胞增殖及周期的影响

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急性髓细胞白血病是髓系造血干细胞恶性疾病,占小儿白血病的30%,发病率在各种肿瘤中占第六位。目前对于急性髓细胞白血病治疗手段有效,预后差,五年生存率低,因此研究急性髓细胞白血病发生发展的分子机制,寻找新的临床诊断和治疗急性髓细胞白血病的分子标志物或药物靶点尤为重要。  我们前期通过基因芯片检测发现一个在急性髓细胞白血病中异常表达的长链非编码 RNA,LINC01140。qRT-PCR检测急性髓细胞白血病患者骨髓和正常骨髓中LINC01140表达,发现 LINC01140在急性髓细胞白血病患者中高表达。通过 RACE实验确定LINC01140的5’和3’端序列,成功扩增出LINC01140的全长序列,发现含有poly A尾。采用核质分离试剂盒分别提取细胞核及细胞质中的RNA,通过qRT-PCR检测发现LINC01140位于细胞核中,与lncATLAs软件预测得到的结果一致。  为了探究 LINC01140在急性髓细胞白血病发生中的作用机制,通过 siRNA技术下调急性髓细胞白血病细胞中 LINC01140的表达,发现下调 LINC01140表达能够抑制细胞增殖和克隆形成。流式细胞术检测发现下调 LINC01140表达后,细胞阻滞在G1期。Western blot检测结果显示下调LINC01140表达可以导致G1期相关蛋白Cyclin E1表达降低,p21和p27的表达升高。  为了探讨 LINC01140体内作用,采用 NOD/SCID小鼠移植白血病模型。将NOD/SCID小鼠以1.5Gy辐照70s,随后尾静脉注射生理盐水、shCon-U937细胞和shLINC01140-U937细胞构建白血病移植小鼠模型。结果发现shLINC01140-U937细胞移植小鼠的存活时间明显长于 shCon-U937细胞移植的小鼠。流式细胞仪染色显示,shLINC01140-U937细胞移植小鼠的CD45+比例显著高于shCon-U937细胞移植小鼠的CD45+比例。此外,干扰LINC01140表达后,AML侵袭能力减弱。同时,shCon-U937细胞移植小鼠脾脏体积大于生理盐水移植小鼠,而 shLINC01140-U937细胞移植小鼠脾脏体积无明显变化。  以上研究表明LINC01140在AML患者中高表达,缺乏蛋白编码能力并且位于细胞核中;体外干扰AML细胞中LINC01140表达可以导致细胞周期G1期阻滞,从而抑制AML细胞的增殖;体内干扰 LINC01140表达也可以延长AML小鼠的寿命,减少AML的浸润性。因此 LINC01140在急性髓细胞白血病的发生发展中发挥重要促进作用,可作为急性髓细胞白血病临床诊断的分子标志物和治疗的靶标。
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