【摘 要】
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癌症是危害人类健康的主要原因之一。在全球范围内,每年的癌症发病率呈逐年增长的趋势,这加剧了寻找合适抗癌药物的紧迫性。目前癌症的治疗手段主要有手术、化学治疗以及放射治疗等,但对于多数的肿瘤仍然是以化学治疗为主。此外,虽然当前抗肿瘤药物的种类繁多,但是疗效仍然达不到理想要求,并且毒副反应较强。因此,人们迫切希望寻找合适的、高效的、低毒的以及选择性高的抗肿瘤药物。其中驱动蛋白Eg5在多种肿瘤细胞中高表达
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癌症是危害人类健康的主要原因之一。在全球范围内,每年的癌症发病率呈逐年增长的趋势,这加剧了寻找合适抗癌药物的紧迫性。目前癌症的治疗手段主要有手术、化学治疗以及放射治疗等,但对于多数的肿瘤仍然是以化学治疗为主。此外,虽然当前抗肿瘤药物的种类繁多,但是疗效仍然达不到理想要求,并且毒副反应较强。因此,人们迫切希望寻找合适的、高效的、低毒的以及选择性高的抗肿瘤药物。其中驱动蛋白Eg5在多种肿瘤细胞中高表达,与肿瘤的发生、发展密切相关,已经成为寻找抗肿瘤药物的一个全新的靶标。因此,本课题选择驱动蛋白Eg5作为靶标,设计并合成了二氢嘧啶酮类化合物、β-羰基酰胺类化合物以及氧杂蒽二酮类化合物,研究表明:在无溶剂条件下,以“多组分一锅法”合成目标化合物具有很大的合成优势。按照磷酸0.1-0.15m L,反应温度为100-110℃,n（芳香醛）:n（1,3-二羰基化合物）:n（甲基脲/乙基脲）为1.0:1.0:1.1时,反应50-70min的反应条件下,合成了17个二氢嘧啶酮类化合物。其中化合物A1、A2、A17为首次报道的新化合物。按照乳酸0.15 m L,反应温度为110-120℃,n（芳香醛）:n（1,3-二羰基化合物）为1.0:1.2时,反应50-70min的反应条件下,以芳香醛和1,3-二羰基化合物作为原料,合成了16个β-羰基酰胺类化合物。其中化合物B2-B10,B16为首次报道的新化合物。在反应温度为80-90℃,反应原料比为n（芳香醛）:n（1,3-环己二酮）为1:2.1,反应时间为40-60min的条件下,以芳香醛、1,3-环己二酮作为原料合成了10个氧杂蒽二酮类化合物,其中化合物C3和C9为首次报道的新化合物。使用X-Ray、核磁共振波谱、红外光谱等现代分析方法,对全部合成的化合物进行表征,其结果与目标化合物一致。其次选择驱动蛋白Eg5作为抗肿瘤靶标进行计算机模拟,结果表明这三类化合物对驱动蛋白Eg5具有一定的抑制作用。最后对化合物进行体外活性初步测试,结果表明,化合物A1、A2、A4、A6、A11、A15、B6、B9、B10、B13、B14、B16对驱动蛋白Eg5具有一定的抑制力,但是抑制率较低,活性较差。本文首先合成了二氢嘧啶酮类化合物、β-羰基酰胺类化合物以及氧杂蒽二酮类化合物43个,并对其体外抑制Eg5活性进行了初步测定,这为今后新型抗肿瘤药物的开发提供了理论以及实践基础。
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