研究目的:在低海拔生活的哺乳动物,暴露于高原低氧环境时,会出现一系列高原反应,例如:呼吸困难、高原红细胞增多症、高原心脏病等。但是,许多世代生活在高原上的哺乳动物,经过长期进化,很好地适应了高原低氧环境。近期,有研究者通过对四种高原动物（牦牛、鼢鼠、鼠兔、藏羚羊）的趋同进化分析,发现了编码视黄醇饱和酶的基因Retsat在同一氨基酸位点上的突变:Q247R,推测其与哺乳动物的高原适应密切相关。既往研究发现,牦牛、鼢鼠、鼠兔和藏羚羊这四种高原动物在红细胞的数目和形态上与非高原动物之间存在明显差异。而作为在高原低氧环境下经过长期进化筛选而稳定遗传的RetsatQ247R,我们推测其在高原低氧环境下可能通过调控红细胞生成和发育从而在哺乳动物的高原适应中起到重要作用。此外,为了深入理解RetsatQ247R调控红细胞发育的作用,也需要进一步明确在低海拔常氧环境下,RetsatQ247R基因对红系发育过程的影响。由此,本论文综合利用多种环境条件,探索了RetsatQ247R突变基因在红系发育进程中的作用,并进而探讨了RetsatQ247R基因通过影响红系发育参与哺乳动物高原低氧适应的功能。研究方法:本论文首先通过基于既往研究建立的红系发育各阶段细胞的转录谱和蛋白表达谱的数据,分析Retsat基因在红系发育各阶段的表达态势。之后,通过血常规检测、股骨和脾脏形态观察、流式细胞技术,检测红系发育各阶段发育和分化情况,比较RetsatQ247R和WT小鼠在红系发育进程中的特征性生物学事件的差异,分析RetsatQ247R基因对小鼠红系发育的影响。研究结果:1.在红系发育和分化的过程中,Retsat基因的表达呈显著的阶段特异性,在祖细胞CFU-E阶段表达最高,并随发育分化的进行表达渐次降低。2.在单一的低氧压力下（平原常氧条件、高原常氧条件、高原16%低氧条件）,RetsatQ247R和WT小鼠在血常规指标、股骨和脾脏的形态、红系发育各阶段流式分析方面无明显差异。3.在单一的EPO应激条件下（平原常氧条件下注射EPO 应激）RetsatQ247R和WT小鼠在血常规指标、股骨和脾脏的形态、红系发育各阶段流式分析方面无明显差异。4.在低氧和注射EPO应激的双重刺激下（高原常氧条件下注射EPO应激）,RetsatQ24R小鼠的脾脏小于WT小鼠。研究结论:Retsat基因表达于红系发育分化进程中,特别是在红系发育早期阶段表达特异性上调,推测其在红系祖细胞功能维持和定向分化中起到重要作用,而Retsat突变为RetsatQ24R后可能通过调控红系发育参与到高原低氧适应中。在单一的低氧压力以及EPO应激条件下,RetsatQ247R小鼠红系发育未出现异常。当给予小鼠低氧和注射EPO双重刺激时,RetsatQ247R小鼠的脾脏小于WT小鼠。结果说明,RetsatQ247R基因与低氧条件下脾脏代偿相关,能一定程度上缓解低氧与注射EPO双重刺激条件下的脾脏病理性增大。RetsatQ247R基因在低氧条件下的应激造血中起到调控作用,但其在何种特定条件下能高效调节应激造血尚需进一步的研究明确。此外,基于本论文的发现,我们推测RetsatQ247R单一作用下可能存在调控强度不足的问题,或需多个突变协同调控,方能通过影响红系发育和功能,进而在高原低氧适应中起到重要作用,在后续研究中还需进一步探索该协同作用的模式和机制。