FTO(fat mass and obesity-associated)是第一个肥胖相关基因。自FTO基因表达的蛋白被确认为首个mRNA的m~6A去甲基化酶以来,其生物学功能得到广泛拓展。近年来,研究发现FTO不仅引起肥胖及肥胖相关疾病,也影响肝炎、多种癌症以及急性脊髓白血病的发展。因此,将FTO作为特定疾病的药物靶点,开发靶向FTO选择性抑制剂,已成为研究的热点。研究FTO蛋白与小分子的相互作用机制,能够指导基于结构的靶向FTO药物设计。本论文运用荧光分析法、圆二色谱法等多种光谱学方法,以及分子对接技术,研究了五种不同结构的小分子与FTO蛋白的相互作用,主要包括以下部分:第一章简要综述了FTO蛋白的结构与生物学功能、本论文的研究方法、内容及意义。第二章研究了四种黄酮类化合物(白杨素、黄芩素、大豆苷元和高良姜素)与FTO的作用机理。结果显示,四种化合物对FTO的荧光猝灭以静态猝灭为主。结合强度的顺序为白杨素>黄芩素>大豆苷元>高良姜素。第三章对八种2H-氮杂丙烯啶衍生物(1b～1h)与FTO的相互作用进行研究。八种2H-氮杂丙烯啶衍生物均引起FTO荧光的静态猝灭,并使FTO的构象改变。苯环对位的氯原子或三氟甲基,以及苯环的间位二氯原子可提高该类化合物与FTO的亲和力。第四章考察了四种吲哚酮类似物与FTO的相互作用。结果显示,四种吲哚酮类似物对FTO的作用均为静态猝灭,主导作用力为疏水作用。分子对接和光谱法都表示2d与FTO的结合最强。第五章对十二种肼衍生物与FTO的结合情况进行研究。结果显示,十二种衍生物都使FTO的荧光发生静态猝灭,当3e、3f与FTO相互作用时,还可能存在动态猝灭。圆二色光谱结果表明十二种肼衍生物均使FTO的α-螺旋度降低。取代基的位置和种类都影响肼衍生物与FTO的反应。第六章研究了24个2-亚氨基-1,3,4-噁二唑类似物与FTO的相互作用。结果表明类似物与FTO的作用是静态猝灭,疏水力作用力参与了相互作用。在所研究的化合物中有甲氧基取代的小分子4aa活性最强。