肺癌是世界范围内发生率和死亡率均位居首位的恶性肿瘤,其中肺腺癌和肺鳞癌是肺癌的两大主要组织病理类型。肺癌的病因及发病机制复杂,至今尚未完全阐明。尽管人肺鳞癌的基因组改变已经被揭示,我们对能够起始鳞癌的分子和信号通路还知之甚少,加之目前能够模拟人类肺鳞癌分子改变的小鼠模型稀缺,严重阻碍了对肺鳞癌发病机制的理解和药物开发。本研究通过建立新的肺鳞癌和肺腺癌遗传修饰小鼠模型,探讨了转化生长因子-β（transforing growth factor-β,TGF-β）信号通路和甲基转移酶Zeste基因增强子同源物2（enhancer zeste homolog 2,EZH2）在肺癌发生发展中的作用及其机制。TGF-β配体与细胞膜上的受体结合后通过SMADs介导的经典通路和不依赖于SMADs的非经典通路实现对下游靶分子的调节。研究表明TGF-β信号通路异常参与多种上皮肿瘤的发生,然而它在肺鳞癌发生中的作用尚存在质疑。在本研究中,通过分析癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas Research,TCGA）数据库中人肺鳞癌和肺腺癌TGF-β信号通路重要分子DNA改变,我们发现TGF-βII型受体（TGF-βtype II receptor,TGFBR2）和SMAD4基因缺失十分常见,并且其低表达与预后差相关。小鼠体内结果显示在KrasG12D诱导的肺腺癌小鼠模型中,Tgfbr2协同缺失改变了肺癌的病理类型,导致肺鳞癌的发生。更为重要的是肺鳞癌广泛转移至胸腔淋巴结、心耳及肾。在Kras和p53双突变诱导的另一经典肺腺癌模型中,Tgfbr2协同缺失同样能够起始转移性肺鳞癌。我们发现Tgfbr2缺失诱导的肺鳞癌小鼠模型不仅能够模拟人类肺鳞癌病理特征和进程,其鳞癌呈现的分子表达改变也与人类肺鳞癌类似,包括高表达的cyclin D1、SPP1和CD44,以及激活的Akt、EGFR和STAT3信号通路,提示这些信号通路可能参与Tgfbr2缺失导致的鳞癌的发生及转移。在分子机制上,我们发现Tgfbr2通过经典SMAD4信号通路与旁路ERK1/2协同抑制肺鳞癌分化关键转录因子SOX2和TP63的表达。综上所述,我们证实了Tgfbr2在抑制肺鳞癌发生中的重要作用,揭示了肺鳞癌发生的新机制。同时我们获得了2种表型稳定、遗传背景清晰的肺鳞癌高转移小鼠模型,为肺鳞癌诊断标志物和治疗靶标的筛选提供了全新的动物模型。甲基转移酶Ezh2能够通过甲基化组蛋白3第27位赖氨酸（H3K27）介导靶基因的转录抑制。之前的研究表明Ezh2可作为原癌基因起始小鼠肺腺癌。在本研究中,我们通过对TCGA数据库肺腺癌数据进行分析,发现14%（33/230）的人肺腺癌患者样本中存在EZH2的删除和突变,提示EZH2的缺失可能参与肺腺癌的发生发展。意外的是,小鼠体内研究表明Ezh2删除能够显著促进KrasG12D所起始的肺腺癌发生。KrasG12D和Ezh2双基因突变小鼠生存时间缩短、肿瘤数目增多、肿瘤负荷增加,证明Ezh2在KrasG12D导致的肺腺癌中发挥肿瘤抑制而非促进作用。进一步的分子机制研究揭示,Ezh2缺失通过解除对其靶基因胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1,Igf-1）的转录抑制,进一步激活Akt和Erk信号通路从而促进肺腺癌发生。与此同时,我们发现Ezh2缺失可能通过促进肺腺癌局部炎症反应促进KrasG12D诱发的肺腺癌进展。