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研究目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）疾病进展不同阶段典型病理改变存在特征性的不同,其中神经元与胶质细胞相互作用的变化是AD早期由β淀粉样蛋白（amyloid-βprotein,Aβ）触发的病理学级联反应。本文以早期AD模型为研究对象,观察有氧运动干预对Aβ触发级联反应引起的神经元与神经胶质细胞相互作用的影响,为阐明运动影响AD的生物学机制及预防高风险群体发病提供一定实验室依据。研究方法:（1）实验分组:C57BL/6×129小鼠和APP/PS1/tau小鼠随机分为C57BL/6×129安静组（CS,n=15）、C57BL/6×129运动组（CE,n=15）、APP/PS1/tau安静组（AS,n=15）、APP/PS1/tau运动组（AE,n=15）、APP/PS1/tau药物（GSK3β抑制剂:ARA-014418）注射组（AA,n=15）、APP/PS1/tau药物注射对照组（AC,n=15）。CS组和AS组小鼠自由饮食。CE组和AE组小鼠进行12周规律的跑台运动。运动方案:跑台坡度0°,60min/d,5d/w,前10min负荷10m/min,后50min运动负荷12m/min。AA组小鼠经侧脑室注射1ul（1.2μM ARA-014418）药物溶液,2次/天,间隔6h以上,共3天。AC组小鼠注射同等体积生理盐水/DMSO溶剂。（2）Western Blot和Dot Blot印迹分析检测各组小鼠额叶皮层和海马脑区Aβ42、Aβ*8、Aβ*12、Aβ*56、Aβos、p-GS3β-Ser9/GSK3β、p-GS3β-Tyr216/GSK3β、CD68、GFAP、p-CRMP2-Thr514/CRMP2、PSD95、Syn表达水平。（3）免疫组织化学、免疫荧光和Elisa检测各组小鼠额叶皮层和海马脑区病理性Aβ斑块水平、MG和AG激活状态、炎症因子（IL-1β、IL-6、TNFα）水平。（4）高尔基染色、电子显微镜测试、全细胞脑片膜片钳技术检测各组小鼠额叶皮层、海马脑区轴突长度、树突复杂程度、树突棘数目、突触数目及突触结构参数、突触传递效率（mEPSCs和mIPSCs）。研究结果:（1）AS组小鼠额叶皮层和海马脑区未检测到Aβ斑块及Aβ*8,但Aβ42、Aβ*12、Aβ*56、Aβos含量及Aβ免疫反应荧光强度、GSK3β在Tyr216位点磷酸化水平较CS组小鼠显著增加（P＜0.05）,GSK3β在Ser9位点磷酸化水平显著降低（P＜0.05）。12周规律有氧运动可显著提高GSK3β在Ser9位点磷酸化水平（P＜0.05）,降低GSK3β在Tyr216位点磷酸化水平（P＜0.05）,同时额叶皮层和海马脑区Aβ42、Aβ*12、Aβ*56、Aβos含量及Aβ免疫反应荧光强度均下降。AA组与AC组相比,小鼠额叶皮层和海马脑区Aβ42、Aβ*12、Aβ*56、Aβos含量及Aβ免疫反应荧光强度、GSK3β在Tyr216位点磷酸化水平显著降低（P＜0.05）,而GSK3β在Ser9位点磷酸化水平显著提高（P＜0.05）。（2）AS组小鼠额叶皮层和海马脑区CD68和GFAP免疫反应荧光强度、CD68和GFAP表达水平、炎症因子IL-1β、IL-6、TNFα含量较CS组小鼠显著性增加（P＜0.05）。12周规律有氧运动可显著性降低AD模型小鼠额叶皮层和海马脑区CD68和GFAP免疫反应荧光强度、CD68和GFAP表达水平、炎症因子IL-1β、IL-6、TNFα含量（P＜0.05）。AA组与AC组相比,小鼠额叶皮层和海马脑区炎症因子IL-1β、IL-6、TNFα水平也显著性下调（P＜0.05）。（3）AS组小鼠额叶皮层和海马脑区CRMP2在Thr514位点磷酸化水平、兴奋性突触和抑制性突触间隙宽度较CS组小鼠显著性增加（p＜0.05）,而Syn表达水平、轴突长度、树突复杂程度、树突棘数目（额叶皮层:粗棒状、细杆状、蘑菇状;海马脑区:细杆状）、突触总数目、兴奋性突触数目、抑制性突触数目、兴奋性突触结构参数（突触界面曲率、活性区长度、PSD厚度）、抑制性突触结构参数（突触界面曲率（海马脑区）、活性区长度）显著性降低（P＜0.05）。12周规律有氧运动可显著性降低AD模型小鼠额叶皮层和海马脑区中CRMP2在Thr514位点磷酸化水平、兴奋性和抑制性突触间隙宽度（P＜0.05）,上调PSD95和Syn表达水平、轴突长度、树突复杂程度、树突棘数目（额叶皮层:粗棒状、细杆状、蘑菇状;海马脑区:细杆状）、突触总数目、兴奋性突触数目、抑制性突触数目、兴奋性突触结构参数（突触界面曲率、活性区长度、PSD厚度）、抑制性突触结构参数（突触界面曲率（海马脑区）、活性区长度）（P＜0.05）。12周规律有氧运动可显著性提高正常组小鼠额叶皮层和海马脑区中轴突长度、树突复杂程度、树突棘数目（额叶皮层:粗棒状、细杆状、蘑菇状;海马脑区:细杆状）、突触总数目、额叶皮层兴奋性突触数目、海马脑区兴奋性突触活性区长度（P＜0.05）。AA组与AC组相比,小鼠额叶皮层和海马脑区CRMP2在Thr514位点磷酸化水平、兴奋性和抑制性突触间隙宽度显著性下调（P＜0.05）,而PSD95和Syn表达水平、轴突长度、树突复杂程度、树突棘数目（额叶皮层:粗棒状、细杆状、蘑菇状;海马脑区:细杆状）、突触总数目、兴奋性突触数目、抑制性突触数目、兴奋性突触结构参数（突触界面曲率、活性区长度、PSD厚度）;抑制性突触结构参数（突触界面曲率（海马脑区）、活性区长度）显著性上调（P＜0.05）。（4）AS组小鼠额叶皮层锥体神经元mEPSCs和mIPSCs频率、幅度,以及海马脑区锥体神经元mEPSCs频率和mIPSCs幅度较CS组小鼠显著降低（P＜0.01）,海马脑区锥体神经元mEPSCs幅度和mIPSCs频率显著增加（P＜0.01）。12周规律有氧运动可显著性提高AD模型小鼠额叶皮层锥体神经元mEPSCs和mIPSCs频率、幅度,以及海马脑区中锥体神经元mEPSCs频率和mIPSCs幅度（P＜0.01）,降低海马脑区锥体神经元mEPSCs幅度和mIPSCs频率（P＜0.01）。同时,12周规律有氧运动可显著性提高正常对照组小鼠额叶皮层和海马脑区锥体神经元mEPSCs和mIPSCs频率、幅度（P＜0.01）。AA组与AC组相比,额叶皮层锥体神经元mEPSCs和mIPSCs频率、幅度,以及海马脑区锥体神经元mEPSCs频率和mIPSCs幅度均显著提高（P＜0.01）。研究结论:12周规律强迫有氧运动训练下调6月龄AD模型小鼠神经系统内GSK3β激活程度,进而降低额叶皮层和海马脑区Aβ42的产生及Aβ42向Aβ*12、Aβ*56等可溶性低聚物Aβos的聚集,减少神经炎症因子IL-1β、IL-6、TNFα释放,下调小胶质细胞、星形胶质细胞的激活,改善神经元突触建立的结构基础（轴突长度、树突复杂程度、树突棘、突触）和突触结构的状态（PSD95、Syn、CRMP2、突触结构参数）,提高突触传递效能（mIPSCs、mEPSCs）,可能是有氧运动调节AD模型早期神经元和神经胶质细胞交互作用的机制之一。