【摘 要】
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非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）已成为日益严重的全球公共健康问题,NAFLD发病机制极其复杂,目前尚无有效的治疗手段。肝纤维化是NAFLD进展中的关键进程,肝纤维化最终发展成为肝硬化,甚至是肝癌,因此肝纤维化的治疗具有十分重要的意义。肝星状细胞的激活是肝纤维化过程中的重要事件,抑制或逆转肝星状细胞的激活是治疗肝纤维化的重要手段。目的
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非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）已成为日益严重的全球公共健康问题,NAFLD发病机制极其复杂,目前尚无有效的治疗手段。肝纤维化是NAFLD进展中的关键进程,肝纤维化最终发展成为肝硬化,甚至是肝癌,因此肝纤维化的治疗具有十分重要的意义。肝星状细胞的激活是肝纤维化过程中的重要事件,抑制或逆转肝星状细胞的激活是治疗肝纤维化的重要手段。目的:本研究旨在揭示（1）法尼醇X受体（farnesoid X receptor,FXR）通过调控脂滴包被蛋白5（perilipin 5,PLIN5）从而延缓肝纤维化的调控机制;（2）胆汁酸在肝纤维化过程中的作用机制。方法:（1）使用转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）诱导人肝星状细胞LX-2活化态模型;（2）使用视黄醇和油酸诱导LX-2静息态模型;（3）利用生物信息学预测PLIN5基因上游的FXR反应元件（FXR response element,FXRE）,构建双荧光素酶报告基因体系以检测所预测位点与FXR的结合效应;（4）过表达FXR或PLIN5后,q PCR和western blot检测PLIN5、α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA）和I型胶原蛋白（collagenⅠ）m RNA水平和蛋白水平;（5）油红O染色检测脂滴的生成,并检测甘油三酯（triglyceride,TG）的含量;（6）各胆汁酸处理LX-2细胞后检测肝纤维化标志基因和脂滴的变化;（7）利用双荧光素酶报告基因系统检测激活FXR的胆汁酸;（8）在过表达FXR、过表达PLIN5和脂滴形成的条件下,用胆汁酸处理后检测纤维化标志基因的变化;（9）胆汁酸处理LX-2细胞后,检测JNK和ERK1/2磷酸化。结果:（1）确定了PLIN5基因启动子区域含有已知的反向重复序列-1（inverted repeats-1,IR-1）;（2）FXR激活后能够上调LX-2中PLIN5的基因表达（p＜0.01）;（3）过表达PLIN5能够促进脂滴的形成,TG含量的增加,并显著降低TGF-β1诱导的纤维化基因的表达（p＜0.05）;（4）FXR激活后没有显示出抑制LX-2活化的作用;（5）100μM的鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid,CDCA）和去氧胆酸（deoxycholic acid,DCA）能显著诱导LX-2细胞活化（p＜0.05）并激活FXR（p＜0.05）;（6）CDCA和DCA激活FXR没有显示出抑制LX-2活化的作用;（7）过表达PLIN5和外源性脂滴的形成能显著降低CDCA和DCA诱导的纤维化基因的表达（p＜0.05）;（8）CDCA和DCA处理LX-2细胞激活ERK1/2磷酸化。结论:（1）PLIN5基因上游存在已知的FXRE位点能与FXR结合,PLIN5过表达能促进脂滴的形成和抑制LX-2细胞的活化,FXR可能是通过调控PLIN5的表达部分抑制肝纤维化;（2）100μM的CDCA和DCA能够促进LX-2细胞活化和FXR激活,两种胆汁酸激活FXR没有显示出抑制LX-2活化的作用;（3）过表达PLIN5和外源性脂滴的形成能够抑制CDCA和DCA诱导的LX-2细胞活化。
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