醒脑静注射乳剂的研究

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《本草纲目》记载薄荷、冰片、麝香等中药芳香类物质具有“芳香开窍,引药上行”的功效,动物实验已证明它们可通过血-脑屏障内皮细胞间的紧密连接进入脑内,提高血-脑屏障的通透性;血液循环中的纳米乳滴可被血-脑屏障内皮细胞吞噬进入脑内;因此本文按照醒脑静注射液(XNJI)方剂处方,经药材提取工艺优化和乳剂处方工艺筛选制备醒脑静注射纳米乳剂(XNJPE),期望其静脉注射后药物能相对地靶向脑部,更有效地治疗中枢性昏迷。 建立了麝香酮、栀子苷及郁金挥发油等成分的TLC鉴别方法,测定麝香酮、冰片含量的GC方法与测定姜黄素、栀子苷含量的HPLC梯度洗脱方法。 以药材有效成分含量为指标,通过单因素考察和正交试验优化了麝香、栀子及郁金的提取工艺。验证试验表明,工艺提取率高,重现性较好。 单因素考察脂肪油、乳化剂、稳定剂及抗氧剂等处方因素对乳剂质量的影响;在此基础上,以精制豆油、乳化剂和稳定剂为考察因素,以稳定常数Ke为考察指标作正交试验筛选XNJPE最佳处方。单因素考察初乳化温度、纳米机运转压力、循环次数及乳化时间等工艺因素对乳剂质量的影响,后经正交试验筛选XNJPE最优工艺。 XNJPE各项理化性质考察表明,光学显微镜下乳滴多为圆形,Gaussian分布体积重量径为127±20nm,Zeta电位为-32.49mV,粘滞系数为1.243×10-3Pa·s,偏高渗,pH值为7.20。 XNJPE稳定性实验表明,4000r/min离心15min,不分层;冷冻加热循环实验说明乳剂具有较好的聚结稳定性;100℃、45min灭菌条件下乳剂物理稳定性良好,成品率高;高温和光照实验显示,乳剂对光、热不稳定;30℃加速6个月和室温(25℃)留样6个月,乳剂的各项考察指标变化不大,满足制剂稳定性要求;配伍实验显示该制剂与生理盐水配伍后应在10h之内使用,与5%葡萄糖配伍后应在12h之内使用。 XNJPE安全性试验表明,其过敏反应为阴性;无明显血管刺激性,但有中度肌肉刺激性;无溶血反应。 XNJPE药效学试验显示,5.0ml/kg、1.7ml/kg剂量具有明显的解热作用,但剂量关系不明显;3.33mL/kg、6.67mL/kg剂量能明显提高小鼠的自由活动次数,延长戊巴比妥钠所致睡眠小鼠的入睡潜伏期,缩短戊巴比妥钠所致睡眠小鼠的睡眠时间,明显延长醋酸所致扭体小鼠的扭体潜伏期,减少15min内扭体次数。综合来看,XNJPE在解热、促醒和镇痛方面的作用与XNJI没有显著性差异。
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