随着计算机技术的迅速发展,计算模拟已成为研究物理学、化学、生物学等诸多学科的重要手段。在生命科学中,针对生物大分子、疾病机理、药物研发方面的实验工作量通常过于庞大,而计算模拟能很好的弥补这一缺点。本文通过结合Amber的焓计算（MM/PBSA）,和本课题组发展的熵计算（IE）,通过丙氨酸扫描（AS）来确定蛋白-蛋白相互作用界面的热点残基。HLA（Human Leukocyte Antigen）是人体细胞免疫中的重要组成部分,与多种疾病相关,如强直性脊柱炎、反应性关节炎、乳糜泻。HLA分为HLAI型蛋白和HLA II型蛋白,分别通过两种免疫途径参与人体免疫反应,本文的前两个课题分别涉及了这两种HLA。第二章的课题研究的是HLA-II型蛋白对小肠乳糜泻的作用机理。从来自3个不同患者的4个蛋白晶体结构出发,通过分子动力学模拟和自由能计算,详细分析了 HLA II结合Peptide时的重要相互作用,以及TCR在识别HLA II Peptide过程中,TCR与HLA II以及TCR与Peptide的相互作用。通过分析TCR识别HLAIIPeptide的过程得出,尽管每个人体内TCR序列不完全相同,但某些热点残基和重要相互作用却具有高度保守性,这些高度保守性的残基可能是触发乳糜泻疾病的关键因素,并在此基础上总结出TCR被HLA-DQ8 Peptide复合物激活的机理。同时还发现Peptide中谷氨酰胺残基（Q）在与TCR识别过程中起着不可替代的作用。希望此工作能帮助理解乳糜泻的致病机理,同时为相应药物研发提供线索。第三章的课题是对HLA-I型蛋白结合Peptide过程的研究,HLA-I型蛋白存在于所有有核细胞中,负责将内源性蛋白呈递到细胞表面。本文通过对含有相同HLA但不同Peptides的两个蛋白体系进行分子动力学模拟和自由能计算,试图分析出能结合多种Peptides的HLA-A02蛋白的结合特征。研究发现,同一种HLA-A02蛋白在呈递不同Peptides时,虽然结合表面存在部分不同的热点残基,但都以带芳香环的疏水性残基为主,少量带电残基为辅。与之结合的Peptide呈单拱形,主要通过其两侧翼的残基与HLA-A02进行相互作用。因为HLA-A02蛋白与1型糖尿病有关,希望此工作能够帮助认识HLA-A02相关1型糖尿病。第四章课题是对叶酸转运蛋白FolT的动力学研究。叶酸,因其独特的分子结构式而参与人体嘧啶嘌呤的合成,因此参与人体一些重要的生理反应,如有丝分裂。叶酸摄入不足会导致疾病产生,如神经管畸形,贫血,唇腭裂,抑郁症等。本文通过常规动力学,SMD和RAMD-MD等多种模拟手段,对叶酸转运蛋白体系进行分子动力学模拟,得出Loop1在叶酸转运过程中起着重要的门控功能,控制着叶酸进入和释放过程。希望本文可以帮助认识因叶酸吸收不良导致的叶酸缺乏症。