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N-乙酰化酶(NAT2)在体内参与20多种肼类化合物及及致癌性芳香胺和杂环胺类化合物的生物激和或灭活代谢，与一些药物的疗效和毒副作用密切相关，同时也与某些癌症的遗传易感性有关。NAT2存在基因多态性，个体可被分为三种基因型：野生型纯合子、杂合子和突变型纯合子。本文首先建立了NAT2基因多态性检测方法，研究了中国人NAT2基因型的分布；通过研究三种基因型受试者服用异烟肼(INH)后体内异烟肼和乙酰异烟肼(AcINH)的药代动力学过程，旨在揭示NAT2基因多态性与INH和AclNH代谢动力学之间的关系。
第一部分：中国人群N-乙酰化转移酶多态性的基因分析
在国内率先建立了测定NAT2基因型的等位基因。PCR技术，并对120名汉族健康志愿者进行了基因型分析，研究了中国人群NAT2多态性的基因基础。用改进的酚/氯仿抽提法提取血细胞中DNA，用引物P7和P8，先将含有整个NAT2基因的1096bp的片段扩增出来，第二步用引物P1～P6和P8进行等位基因特异扩增，得到野生型或突变型等位基因的特异片段。结果发现NAT2基因的野生型WT(*4)及M1(*5)、M2(*6)、M3(*7)等位基因在120人中的发生率分别为62.5％，4.58％，18.8％和14.2％，它们之间存在显著差异(P<0.01)。由它们组合而成的各种基因型在人人群中的分布符合Hardy-Weinberg平衡(x<2>=7.27，v=8，0.7>P>0.5)。经过基因型分析可将个体分为野生型纯合子、杂合子及突变纯合子，其比例为50：50：20。该方法己被应用咖啡因和磺胺二甲嘧啶为探针的表型分析方法所证实。
第二部分：高效液相色谱法同时测定血浆中异烟肼和乙酰异烟肼
建立了血浆中异烟肼和乙酰异烟肼快速同时测定的高效液相色谱法。血浆样品经10％高氯酸沉淀蛋白后，取上清液直接进样分析。选用Lichrospher C18柱(250mmx4.6mm，7μm)，流动相为乙腈-20mM磷酸缓冲液(含2mM庚烷磺酸钠)(2：98)，检测波长266nm。在此色谱条件下异烟肼和乙酰异烟肼的保留时间分别为7.5min和6.6min，空白血浆无内源性物质干扰测定。异烟肼和乙酰异烟肼的血药浓度线性范围分别为0.12～15.89 mg·L<1>和0.13-17.08 mg·L<-1>(r>0.99)，提取回收率分别为78.1％～95.6％和83.4％-94.4％，日内和日间RSD均小于10％。本研究建立的方法简便、准确，能够满足药代动力学研究中生物样品测定的要求。
第三部分：三种基因型24名受试者异烟肼及乙酰异烟肼药代动力学研究
从经过基因分型的120名健康志愿者中选择24名进行药代动力学试验，根据基因型把他们分成野生型纯子、杂合子、突变型纯合子三组，每组8人。受试者禁食12小时后，于次同晨空腹单剂量口服异烟肼300rag。取服药后各时间点的静脉血用高效液相色谱法测定血药浓度。所得血药浓度.时间资料用3P97程序计算药动学参数。结果发现野生型纯合子、杂合子和突变型纯合子三种基因型受试者体内异烟肼药动学参数如下：Cmax：4.93±1.85mg·L<-1>，5.72±1.95 mg·L<-1>和8.28±2.40 mg·L<-1>；Tmax：0.56±0.40h，0.91±0.95h和0.72±0.31h；t1/2：1.15±0.18h，1.76±0.17h和3.23±0.28h； CL：30.12±6.94 L·h<-1>·kg<-1>，19.20±5.19 L·h<-1>·kg<-1>和7.54±1.59 L·h<-1>·kg<-1>：AUC：9.81±2.40 mg·h·L<-1>，15.27±2.97 mg·h·L<-1>和36.57±7.31mg·h·L<-1>。乙酰异烟肼的药动学参数为：Cmax：5.59±1.38mg·L<-1>，3.99±0.50 mg·L<-1>和1.38±0.24 mg·L<-1>；Tmax：1.31±0.59h，2.50±0.93h和4.50±0.93h；t1/2：3.84±0.46h，3.83±0.80h和6.04±1.20h； CL：7.86±1.70 L·h<-1>·kg<-1>，8.16±1.03L·h<-1>·kg<-1>和16.64±3.15 L·h<-1>.kg<-1>；AUC.36.88±7.41 mg·h·L<-1>，33.03±4.57 mg·h·L<-1>和13.87±2.33 mg·h·L<-1>。异烟肼的t<,1/2>、C<,max>、CL、AUC在这三组间存在显著差异，乙酰异烟肼的t<,1/2>、C<,max>、T<,max>、CL、AUC在这三组间也存在显著差异。这些结果表明异烟肼的代谢过程受NAT2基因型影响，在NAT2基因有突变的受试者体内代谢明显减慢。因此检测三种基因型可预测受试者体内异烟肼的代谢特点。本研究为临床结核病患者个体化用药提供了科学依据。