本论文由两部分组成:1）吲哚酮类FLT3激酶抑制剂的结构优化及其抗急性髓性白血病构效关系研究;2）噻吩[2,3-b]吡啶类肝糖异生抑制剂DMT的发现及其结构优化与降血糖构效关系研究。　　急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)是一种恶性增殖性疾病，俗称血癌。研究发现FMS样酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase3，FLT3)突变或异常激活在AML的病理过程中起着重要作用。FLT3蛋白激活后通过多种信号通路影响细胞的增殖和存活，与癌症的发生、发展密切相关。因此，FLT3可以作为治疗AML的一个重要靶点。舒尼替尼是辉瑞公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFRs、PDGFR-β、c-Kit、FLT3等多种激酶发挥抗肿瘤活性。虽然舒尼替尼抗肿瘤药效明显，但在临床上表现出乏力、骨髓抑制及发热等副作用。早期在一项舒尼替尼治疗复发和难治型AML的临床Ⅰ期试验中，它表现出剂量依赖的毒副作用并且无治疗窗口，因而停止了该适应证的开发。舒尼替尼对FLT3具有强抑制活性(IC50=12 nM)，但未见其结构与FLT3抑制活性的构效关系研究报道。因此，我们以舒尼替尼为先导化合物，系统开展其对FLT3抑制活性的构效关系研究。主要通过生物电子等排策略对位于蛋白溶剂区的片段进行改造，设计、合成了五类衍生物。在FLT3特异性过表达的人源MV4-11细胞上进行细胞增殖活性的评价，发现引入脂肪杂环取代时活性有所提高，并发现衍生物SN-D05是一个高活性、高选择性的FLT3激酶抑制剂;在小鼠、大鼠和狗上都表现出良好的药代动力学性质，口服生物利用度分别为:59％、48％、49％;在裸小鼠MV4-11细胞移植瘤模型上，SN-D05表现出剂量依赖的强抑瘤活性，与舒尼替尼相比提高了两倍以上的治疗窗口，具有更优的安全性。由于SN-D05的活性提升不明显，我们进一步采用不同的氨基酸对SN-D05结构中的脯氨酸进行等排替代以及利用分子对接策略在吲哚-2-酮片段上引入二芳基脲结构得到两类衍生物，经活性评价后，活性降低。对SN-D05进行稳定性试验发现其具有化学不稳定性，结构中吡咯环2位的甲基易被氧化成醛基，并进一步与脯氨酸中的NH形成七元季铵盐。通过对其吡咯环2位的改造，得到了活性增强、稳定性提高的新衍生物SN-F01，可作为新一代先导物进行构效关系研究。　　随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，2型糖尿病的发病率和死亡率都呈现逐年上升的趋势。肝糖代谢对维持人体血糖的稳定至关重要。研究发现，糖异生作用的异常启动和持续偏高是造成糖尿病患者高血糖症的原因之一。肝脏糖异生过程是内源性葡萄糖产生的主要途径。因此，通过抑制糖异生作用来减少肝脏葡萄糖输出，可以作为治疗2型糖尿病的策略。通过高通量筛选，我们发现具有噻吩[2，3-b]吡啶结构的化合物DMT能够抑制肝原代细胞的葡萄糖输出，抑制糖异生限速酶G6Pase和PEPCK基因mRNA表达的水平，改善db/db小鼠空腹血糖水平和糖化血红蛋白水平。因此，以DMT为先导化合物，对其进行结构优化，设计、合成了四类衍生物。通过测试其对小鼠肝原代细胞的葡萄糖输出抑制活性，发现在其芳香苯环上存在吸电予取代以及母核结构中CF3官能团被去除时活性有所提高，六元环开环衍生物活性可以保持。通过结构优化，得到活性提高的衍生物DMT-B01和DMT-C04。在动物水平上初步评价了DMT-B01的降血糖活性，结果表明，其能够降低db/db小鼠空腹血糖水平，显著改善小鼠的口服葡萄糖耐量和丙酮酸耐量。　　附件:有机化学方法学研究，包括(1)乙酰腙作为游离定位基用于C(sp3)-H键活化及其芳基化反应研究;(2)1，2-二氢吡咯[3，4-b]吲哚-3(4H)-酮衍生物的合成方法学研究。