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磁共振成像(MRI)技术是八十年代以来医学影像诊断学中的最新技术之一,30%以上的这类诊断都需要用到磁共振成像造影剂(MRIcontrastagent)。目前临床上使用的造影剂大多数为Gd离子与多羧酸形成的小分子配合物,但此类配合物弛豫效率不够高并且不具靶向性。
本文通过对苯二胺与乙二胺四乙酸二酐(EDTAA)、二乙三胺五乙酸二酐(DTPAA)的缩聚反应,合成了两种分子量比较适中的含芳酰胺寡聚配体,进而分别与Gd3+、Mn2+和Fe3+配位络合,制备出两个系列含芳酰胺寡聚配合物,采用现代分析测试手段确定了配合物的组成与结构,并研究了它们的弛豫性能以及在动物体内的急性毒性。
(1)两种含芳酰胺寡聚配体的制备与原料的加料顺序、反应温度、反应时间等因素有关。研究结果表明,当反应条件为:酸酐与对苯二胺同时加料,反应温度在25~30℃,反应时间为3h,两种寡聚配体的产率都达到80%以上,GPC测试说明两种寡聚配体的数均分子量比较适中,在2000~4000之间。同时用元素分析、红外、核磁共振等手段对寡聚乙二胺-N,N’-二(乙酰苯胺)-N,N’-二乙酸(H2L1)和寡聚二乙三胺-N,N”-二(乙酰苯胺)-N,N’,N”-三乙酸(H3L2)两个配体的组成、结构进行了分析与表征。
(2)利用合成的寡聚配体H2L1与H3L2分别与Gd3+、Mn2+和Fe3+离子在溶液进行配位反应,得到六种配合物Gd-L1、Mn-L1、Fe-L1、Gd-L2、Mn-L2和Fe-L2。经过元素分析、红外光谱、化学滴定法和热重-差热表征后,基本确定它们的组成分别为:GdL1Cl·3H2O、MnL1·H2O、FeL1Cl·H2O、GdL2·2H2O、Na[MnL2]·H2O和FeL2·H2O。寡聚配体的每个链节与一个金属离子配位,每个链节中的羧基脱质子后参与配位。
(3)用反转恢复法测试了Gd-L1、Gd-L2和Gd-DTPA的纵向弛豫时间T1,研究了配合物Gd-L1、Gd-L2体外弛豫性能。结果表明,Gd-L1和Gd-L2的弛豫率分别为5.940mmol·L-1·s-1、8.583mmol·L-1·s-1,与小分子配合物Gd-DTPA(4.373mmol·L-1·s-1)相比,体外弛豫性能有明显的提高。
(4)对Gd-L1、Gd-L2、Gd-DTPA和GdCl3在同等条件下进行固定剂量动物急性毒性实验,实验结果表明,GdCl3的半数致死量LD50有可能在200~2000mg/kg,甚至更小,死亡率为90%;而Gd-L1、Gd-L2和Gd-DTPA的LD50都大于2000mg/kg,死亡率分别为20%、20%和10%。