【摘 要】
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在过去的八年中,DNA测序的进展彻底改变了基因组学领域.新的测序工具使人们有可能迅速产生大量的序列数据并且大大降低了成本.以Roche公司的454技术、Illumina公司的Solexa技术和ABI公司的SOLiD技术为标志的新一代测序技术（NGS）使得全基因组测序和重测序,转录测序以及基因表达的量化,DNA-蛋白质相互作用和DNA甲基化的可行性更加值得期待.新一代测序技术比微阵列技术具有更高通量
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在过去的八年中,DNA测序的进展彻底改变了基因组学领域.新的测序工具使人们有可能迅速产生大量的序列数据并且大大降低了成本.以Roche公司的454技术、Illumina公司的Solexa技术和ABI公司的SOLiD技术为标志的新一代测序技术（NGS）使得全基因组测序和重测序,转录测序以及基因表达的量化,DNA-蛋白质相互作用和DNA甲基化的可行性更加值得期待.新一代测序技术比微阵列技术具有更高通量,更精确和更节约成本的优势.而且也能够应用到相应的生物领域,如DNA测序技术（ChIP-seq）, RNA测序技术（RNA-seq）和甲基化测序技术（MeDIP-seq）.由于新的技术产生新的数据与微阵列技术数据有本质的区别,新的数据具有样本量少但数据量大的特点,特别的,新数据的信号是离散的.因此我们不能再利用微阵列技术原有的统计方法来分析新的数据,怎么用统计学方法来分析新一代测序技术数据将是一个挑战.针对MeDIP-seq数据寻找不同甲基化水平的区域问题,本文提出了一个新的思路.在MeDIP-seq实验的同时,伴随一个成本较低的互补实验：甲基化敏感的限制性内切酶测序（MRE-seq）目前还没有一个能够整合这两个不同但互补的实验并且预测甲基化水平差异的统计方法.这里我们提出一个新颖的一体化统计框架M&M方法（MeDIP-seq和MRE-seq）,通过动态调整,标准化和联合MeDIP-seq和MRE-seq来预测甲基化差异的区域.利用与样本匹配的全基因组重亚硫酸盐测序（WGBS）实验作为一个黄金标准,与已经存在的只有MeDIP-seq数据的分析方法比较,M&M方法具有更高的准确性和重复性.M&M方法利用MeDIP-seq和MRE-seq的互补属性来对整个甲基化进行快速比较分析的成本只占全基因组重亚硫酸盐测序（WGBS）实验的一小部分.利用M&M方法对19个人类DNA甲基化的综合分析揭露了在不同组织类型,细胞类型和个体的DNA甲基化模式的差异对表现型的多样性具有潜在的不同尺度的表观规律的差异.我们发现增强子元素在细胞,组织和个体水平上具有相同的DNA甲基化差异,与之一致的变化也发生在组蛋白修饰和转录因子结合,反而启动子的甲基化在加强的基本组织识别上更加突出.最后,针对单个样本寻找甲基化富含区的问题,本文给出了一个基于单个CpG的模型,然后利用EM算法推测每个CpG的甲基化程度.从而找出富含甲基化的CpG.
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