核受体是一类转录因子,有经典的基因转录调控作用,也有非基因型调控作用。由于受到各自不同配体的调控,核受体在疾病的发生发展以及治疗的过程中会发挥不同的作用。本文的研究内容分为两个部分,第一部分主要介绍了舒林酸衍生物基于过氧化物酶体增值激活受体PPARγ的构效关系以及对糖尿病中的治疗作用;第二章主要介绍了双吲哚甲烷衍生物xs-861以及其氧化成盐后的xs-589以核受体Nur77依赖的方式诱导乳腺癌细胞发生副凋亡的作用及机制。PPARγ在糖尿病治疗的过程是一个很有价值的靶点。一些临床药物可以靶向PPARy发挥糖尿病治疗作用。但是由于具有心力衰竭风险等的毒副作用而被撤市或限制使用,另外持续强激活PPARγ是这些临床药物导致体重增加的原因之一。因此,寻找更安全且有效的药物仍然是备受关注的课题。舒林酸衍生物已经报道是PPARγ的配体,但是其调节PPARγ的系统的构效关系还不清楚。基于此,我们开展了舒林酸衍生物基于PPARγ的较系统的构效关系以及衍生物对糖尿病治疗作用的研究。我们对舒林酸进行改造之后得到系列舒林酸衍生物。我们用荧光滴定的方法探究舒林酸衍生物与PPARγ的结合,用双荧光素酶报告基因方法检测对PPARγ的激活情况,并分析了舒林酸衍生物结构与PPARγ结合和激活的关系。我们的研究发现在苯环的间位上取代基团有利于结合和激活PPARγ,在苯环的对位上取代基团不利于结合和激活PPARγ。在苯环的间位上取代大位阻基团时,双键的Z构型的舒林酸衍生物比E构型的舒林酸衍生物对PPARγ的激活和结合特异性更好。另外母环上的氟原子对于结合PPARγ是必需的。结合PPARγ最好的化合物6b与罗格列酮进行对比,6b对脂肪细胞的分化能力和诱导PPARγ表达能力比罗格列酮弱,却也能够很好地降低高脂喂食的糖尿病小鼠的血糖。其中的机制研究发现,6b可能通过增强胰岛素的敏感性来发挥作用。另外与罗格列酮不同的是,6b在成骨细胞分化模型中导致骨质疏松不明显。综上所述,我们揭示了舒林酸衍生物基于过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARy）的部分构效关系,为舒林酸衍生物作为靶向PPARy的药物开发提供理论基础。同时得到了一个具有糖尿病治疗作用且可能具有较低副作用的衍生物6b,对其进一步的研究和改造有望开发出新型的抗糖尿病药物。3-吲哚甲烷较多存在于十字花科的植物中,双吲哚甲烷是3-吲哚甲烷在酸性条件下二聚化形成的。对双吲哚甲烷进行改造得到双吲哚甲烷衍生物,这些双吲哚甲烷衍生物已证明能够很好的靶向核受体并且抑制乳腺癌的生长,然而它们的作用方式和作用机制并不明确。我们使用双吲哚甲烷衍生物xs-861处理乳腺癌细胞,发现其能诱导细胞胞浆空泡化,最终导致细胞死亡。其氧化成盐后的xs-589诱导胞浆空泡化的能力更强。通过透射电子显微镜（TEM）,免疫荧光的方法鉴别显微镜下可见的空泡主要来自于内质网和线粒体。双吲哚甲烷衍生物导致细胞胞浆空泡产生,细胞核形态不变,并且不会导致细胞凋亡也不依赖于caspase的激活。因此,我们判断双吲哚甲烷衍生物诱导乳腺癌细胞发生了副凋亡。双吲哚甲烷衍生物导致的细胞发生副凋亡的过程能够被翻译抑制剂所拮抗,表明此过程需要新生蛋白质参与。抑制Nur77的表达,部分抑制化合物对空泡化的诱导作用,因此Nur77参与到双吲哚甲烷衍生物导致副凋亡的过程中。通过实验,我们发现双吲哚甲烷衍生物会导致Nur77在线粒体上的定位增加。线粒体与内质网之间通过相关的膜进行相互联系。Nur77在线粒体以及线粒体相关膜上定位增加,有可能影响IP3R对钙离子的通透性,导致线粒体和内质网损伤,从而导致副凋亡的产生。因此,我们首次发现双吲哚甲烷衍生物能够诱导细胞发生副凋亡。并且双吲哚甲烷衍生物能够诱导核受体Nur77定位在线粒体相关膜上,参与副凋亡的过程。