论文部分内容阅读
纳米结构脂质载体(Nanostructured Lipid Carriers, NLC)是在固体脂质纳米粒的基础上逐渐发展起来的一种新型药物递送载体。其载药量高、生物相容性好、便于工业化生产,可以显著提高难溶性药物的口服生物利用度。然而,口服后NLC将会被胰脂肪酶快速降解,使得包载其中的药物吸收较为迅速,药动学不具有典型的缓控释特性,难以达到长效的目的。本文提出控制NLC作为整体单元释放的策略,以控制NLC在释放部位的暴露速率,达到缓控释的目的,有别于以控制药物小分子释放为目的缓控释给药系统。制备了纳米结构脂质载体渗透泵片(Nanostructured Lipid Carriers Osmotic Pump Tablet, NLCOPT)以控制NLC的释放,主要研究了各种因素对NLC释放的影响,并在Beagle犬体内验证其控制释放效果。第一章以难溶性药物非诺贝特为模型药物,采用热熔均质法制备了纳米结构脂质载体悬液。以粒径和多分散系数为指标,考察了制备工艺条件和处方的影响,同时测定了NLC在水中的药物释放。制得的NLC通过透射电镜观察显示为球形或类球形结构,动态光散射测定其粒径约为122.9 nm(PI=0.142)。均质压力和循环次数明显影响NLC的粒径及分布。以水为释放介质,非诺贝特几乎不从NLC中释放。第二章中采用冷冻干燥技术制备纳米结构脂质载体粉末,实现NLC的“固态化”。考察不同浓度的多种冻干保护剂对NLC的保护作用,利用PXRD/DSC对NLC冻干粉末中药物的物态进行鉴别,并对“固态化”后的NLC进行了以粒径和粒子形态为指标的再分散验证。最终选择7%(w/w)的PVPk17作为NLC的冻干保护剂。物态鉴别实验表明,NLC在“固态化”过程中,没有药物析出,药物依然被很好地包载于NLC中；“固态化”后的NLC可以再分散于水中,其粒径为213.8 nm,外观呈球形或类球形,相比原始纳米脂质载体悬液中的NLC粒径略微增大。第三章制备了NLCOPT,并对影响药物释放的因素进行了系统的考察。首先采用直接粉末压”法制得NLCOPT的”芯,然后以醋酸纤维素为成膜材料、PEG4000为致孔剂进行包衣,最后通过激光打孔制得渗透泵片。对片芯处方及包衣均匀度进行了考察,并且考察了影响NLC从NLCOPT中释放的多种因素,包括渗透活性物质种类、渗透活性物质与PEO的比例、包衣膜增重、致孔剂含量、释药孔大小和释放实验时的搅拌桨转速。通过透射电镜和动态光散射测定了从NLCOPT中释放出的NLC的形态和大小。结果表明NLCOPT能控制NLC恒速释放达12h。从NLCOPT中再分散释放的NLC粒径约在230 nm(PI=0.122),外观仍呈圆整的球形。在影响NLC从NLCOPT中释放的多种因素中,随着渗透压、渗透活性物质与PEO的比例、致孔剂含量和释药孔的增大,NLCOPT释放NLC的速率增大。包衣膜厚度越小,NLC释放速率越大。最终制备的NLCOPT中选择1：1的乳糖和蔗糖为渗透活性物质,渗透活性物质与PEO的比例为2：1,包衣增重2.5%,包衣液中致孔剂含量为50%,释药孔大小为0.95mm。搅拌桨转速对NLC的释放无显著影响,这也说明了NLC的释放主要通过渗透压控制。第四章中对NLCOPT在Beagle犬体内的药动学进行了考察。结果表明NLCOPT (AUC0-t=2673.78±471.89 ng/L·h)和片芯(AUC0-t=2903.38±386.65ng/L·h)的口服生物利用度无明显差异。相对于市售Lipanthyl胶囊(AUC0-t= 1526.62±405.07 ng/L·h)的相对口服生物利用度分别为190.2%和175.1%,明显提高了难溶性药物的口服吸收。NLCOPT(MRT0-t=19.02±1.55 h)与片芯(MRT0-t =9.69±2.53h)和市售Lipanthyl胶囊(MRT0-t=12.32±1.27h)相比,体内滞留时间明显延长,具有明显的缓释作用。NLCOPT能控制NLC缓慢暴露(释放),口服后既能提高生物利用度又能达到维持长效的目的,将为BCSⅡ和Ⅳ类药物提供一种理想的口服给药系统,具有重要的临床意义。本文主要通过对NLC释放特征的研究阐释控制NLC整体释放的学术观点,将为纳米粒的缓控释提供一种新的思路,可进一步扩展至其他纳米载体的缓控释给药,具有潜在的应用价值和发展前景。