目的:肝X受体（LXR）是代谢性核受体超家族中的一员,在血管疾病相关的病理生理过程中发挥重要调控作用。激活LXR对易损斑块起着何种作用,以及LXR在其中是如何调控巨噬细胞的凋亡和胞葬过程,仍知之甚少。本次研究旨在阐明LXR在对抗易损斑块进展,以及改善内质网应激相关的巨噬细胞功能失调（凋亡和胞葬受损）中的作用。内容:首先,在小鼠易损斑块模型中观察激活LXR对斑块稳定性的影响;其次,探讨LXR激动剂对巨噬细胞凋亡和胞葬的影响,以及内质网应激在其中的作用;最后,进一步研究是LXRα或LXRβ中何种亚型发挥关键的保护作用。方法与结果:8周龄的Apo E^-/-雄鼠经颈动脉分支结扎和肾动脉缩窄的手术造模后,随机分入基线组,对照组和LXR激动剂组（Baseline,Vehicle,and GW3965,每组各6只）,并给予高脂饮食喂养。通过MRI和组织学分析评估,左颈总动脉于4周后形成易损斑块。随后,Vehicle组和GW3965组在斑块进展到易损阶段的基础上给药干预,分别接受额外4周的5%DMSO（由PBS配置）或GW3965（每天10 mg/kg）腹腔注射。LXR激动剂减轻了血管的正向重构。与Vehicle组相比,斑块体积减少了52.61%（65.62±2.34 versus 31.10±2.56*10⁷μm³,p<0.0001）。重要的是,斑块内出血与坏死核心的发生显著减少（19.76±2.31 versus 6.58±0.79%斑块面积,p<0.0001;28.64±2.41 versus 12.37±1.71%斑块面积,p<0.0001）,最终导致斑块破裂的发生率下降（5/6 versus 1/6,p=0.0833）。机制研究提示药物干预减轻了内质网应激和斑块内的凋亡,并增强了胞葬作用。与在体研究的发现一致,LXR激动剂预处理巨噬细胞减轻了7-酮基胆固醇引起的内质网应激。进一步研究发现,LXR激动剂的保护作用在LXRα基因沉默后消失,而LXRβ基因敲除时无明显变化。结论:小鼠左颈动脉易损斑块于手术造模4周后成功建立。激活LXR减轻了小鼠的血管正性重构,斑块内出血,坏死核心形成等斑块易损特征,延缓了易损斑块的进展,减少了斑块破裂的发生。机制研究显示LXR改善了斑块内凋亡及胞葬受损情况。进一步研究表明,激活LXR能够对抗内质网应激相关的CHOP通路,从而减轻了巨噬细胞的凋亡并增加了其对凋亡细胞的清除,敲除LXRβ不影响上述保护作用,而敲除LXRα则保护作用消失。我们的研究提示激活LXR具有改善易损斑块的潜力,且LXRα主导了这一作用,将有助于开发LXR作为治疗易损斑块的药物靶点。