组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他对小鼠骨髓来源树突状细胞表达CCL17及诱导CD4+CD25+T细胞增殖分化的影响

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背景动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病是目前全球患病率及死亡率最高的疾病,其内在的炎症免疫机制仍未被揭示完全。在动脉粥样硬化发生的炎症网络中,树突状细胞在参与交通固有免疫和适应性免疫的主要细胞成分,其表达分泌的趋化因子CCL17是其间重要的细胞因子,可活化T细胞及影响调节性T细胞的增殖分化。伏立诺他,N-羟基-N’-苯基辛二酰胺,是一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂,被FDA批准用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。伏立诺他在调控肿瘤细胞癌基因的同时,被发现其对肿瘤细胞CCL17表达的抑制作用。目的通过体外细胞学实验探索伏立诺他对原代树突状细胞表达CCL17及其诱导CD4+T细胞向CD4+CD25+T细胞增殖分化的影响,以进一步明确伏立诺他的抗炎机制。方法ApoE-/-小鼠的骨髓细胞在体外被GM-CSF/IL-4诱导分化成树突状细胞,从小鼠脾脏分离单个细胞,CD11c+、CD4+抗体磁珠分选分别获得CD11c+树突状细胞及CD4+T细胞。细胞培养体系中伏立诺他的浓度分别为0.05uM、0.1uM.0.5uM、 1.0uM,在培养12h/24h/36h/72h回收细胞及上清。提取总RNA后反转录获得cDNA,荧光定量PCR测定CCL17 mRNA水平,ELISA法测定细胞上清中CCL17蛋白水平,抗CD4-FITC/抗CD25-PE荧光标记细胞后,通过流式细胞分析细胞分群情况。结果1)体外培养体系中,树突状细胞CCL17表达量随培养时间延长而显著被抑制,低浓度伏立诺他干预组CCL17的表达量较对照组显著降低,其抑制水平与剂量无关;2)各组DC培养上清的CCL17水平在12h-72h内无增长趋势,伏立诺他干预组的平均蛋白水平显著低于对照组;3)CD4+T细胞在体外被TGF-β/IL-2诱导成CD4+CD25+T细胞,DC共培养进一步提高诱导率,加入伏立诺他干预的共培养体系中细胞得率较前无明显差异。结论原代树突状细胞体外培养过程中,CCL17表达水平进行性下降,中低浓度的伏立诺他干预对CCL17的基因表达有抑制作用,但在0.05~1.0uM的浓度区间各组无差异。伏立诺他干预未能进一步诱导CD4+CD25+Treg的增殖分化,其在动脉粥样硬化中可能的抗炎机制仍待进一步阐述。
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