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Wnt信号通路是一类高度保守的信号通路,在胚胎和成体的生长发育过程中发挥重要作用。在前脂肪细胞的分化过程中,Wnt信号通路通过间接抑制C/EBPα和PPARγ关键转录因子的表达使前脂肪细胞保持未分化状态,从而抑制脂肪形成。然而,这两个关键因子并非Wnt/β-Catenin信号通路的直接靶基因,目前Wnt/β-Catenin信号调控成脂分化的下游分子机制并不十分清楚。我们研究发现,Wnt/β-Catenin信号通路的一个新组分Pygopus2(Pygo2),在前脂肪细胞的分化过程中表达呈现下降趋势,过表达Pygo2抑制了前脂肪细胞的分化进程,而敲减Pygo2却能增强分化程度并能自分化。分子机制研究表明,下调Pygo2能够下调Wnt信号靶基因Axin2,使其在细胞浆中与GSK3β的结合减少,GSK3β进而释放并穿梭进入细胞核,磷酸化两个蛋白C/EBPβ和Snail。一方面,C/EBPβ的磷酸化状态才能够激活C/EBPα和PPARγ的表达;另一方面,Snail的磷酸化状态则促进Snail泛素化降解,从而进一步促进C/EBPcα和PPARγ的表达,促进前脂肪细胞分化。动物实验表明,敲除Pygo2的小鼠胚胎成纤维细胞经培养能够自分化,脂肪前体细胞特异性敲除Pygo2的小鼠脂肪分化程度显著提高、脂肪组织显著增加,同时,C/EBPα、PPARγ及其下游基因的表达上调。进一步实验发现,Pygo2缺失的小鼠葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性也受到了影响。本文中,我们的研究搭建起了 C/EBPα/PPARγ表达和Wnt/β-Catenin信号通路激活之间的桥梁,详细阐明了 Wnt/β-Catenin信号调节前脂肪分化过程的可能分子机制,更重要的是我们还发现了 Pygo2在调节脂肪分化过程中的作用,这可能为将来筛选药物以及临床治疗肥胖及其相关代谢疾病提供新的方向。